河南省藥品生產企業(yè)《藥品生產質量管理規(guī)范》符合性檢查情況分析

李 磊，黨明安，郭海波

（河南省食品藥品審評查驗中心，河南 鄭州 450000）

新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）［1］指出，從事藥品生產活動，應當遵守《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP），建立健全藥品生產質量管理體系，保證藥品生產全過程持續(xù)符合法定要求。《中華人民共和國疫苗管理法》（以下簡稱《疫苗管理法》）［2］指出，疫苗應當按照經核準的生產工藝和質量控制標準進行生產和檢驗，生產全過程應當符合GMP的要求。新版《藥品管理法》對GMP 未作要求［3-10］，但對藥品上市許可持有人（MAH）提出了更高要求，要求藥品生產企業(yè)應持續(xù)符合GMP 要求［11-12］。2020 年以來，《藥品生產監(jiān)督管理辦法》［13］《藥品注冊管理辦法》［14］《藥品上市后變更管理辦法（試行）》［15］《藥品檢查管理辦法（試行）》［16］等的相繼出臺，在《藥品管理法》的基礎上對藥品生產、上市等過程遵守GMP 的要求進行了細化。新修訂的《藥品管理法》和新制定的《疫苗管理法》（以下簡稱兩法）實施后，GMP 符合性檢查已逐步成為藥品監(jiān)管部門日常監(jiān)管的常態(tài)和重要方式［17］。本研究中總結了河南省高風險藥品生產企業(yè)（主要包括生物制品、無菌制劑、毒性中藥飲片等）在GMP 符合性檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷，為藥品生產企業(yè)更好地提升合規(guī)性能力，以及藥品監(jiān)管部門在專業(yè)人才隊伍建設和科學、高效監(jiān)管等方面提供了參考?，F(xiàn)報道如下。

1 GMP 符合性檢查基本情況

2020 年5 月至2021 年11 月，河南省共組織高風險藥品生產企業(yè)（主要包括生物制品、無菌制劑、毒性中藥飲片等）GMP符合性檢查172家次（部分企業(yè)連續(xù)2年接受了現(xiàn)場檢查），接收現(xiàn)場檢查報告162份（其中10家企業(yè)因合并、廠址搬遷等原因未組織現(xiàn)場檢查）。重點按照GMP 的正文第十四章及附錄中的無菌藥品、生物制品、血液制品、原料藥、放射性藥品、中藥制劑、中藥飲片、取樣、計算機化系統(tǒng)、確認與驗證內容對藥品生產企業(yè)進行了現(xiàn)場檢查，其中149 家次通過了檢查，13 家次（其中12 家次現(xiàn)場檢查時處于長期停產狀態(tài)或不具備檢查范圍對應的生產條件）未通過檢查。

2 現(xiàn)場檢查缺陷項目

2.1 缺陷項目總體分析

162 份現(xiàn)場檢查報告的檢查項目涵蓋GMP 正文共313 條及附錄的486 條條款。共發(fā)現(xiàn)缺陷項目1 028 項，其中嚴重缺陷0 項，主要缺陷26 項，一般缺陷1 002 項。缺陷項目共涉及GMP 條款正文867條次，附錄178條次（部分缺陷同時涉及多條條款）。詳見表1。

表1 現(xiàn)場檢查缺陷條款分布（n=1 045）Tab.1 Distribution of on-site inspection defective items（n=1 045）

2.2 高頻次缺陷條款分布

分析現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的1 028 項缺陷項目發(fā)現(xiàn)，被檢查企業(yè)存在問題主要集中于以下4個方面：1）質量控制和質量保證方面。物料和產品（包括各階段產品）的檢驗過程不規(guī)范，主要表現(xiàn)在檢驗記錄填寫不完整；檢驗用試劑試液來源、批號等信息未標注，未按2020 年版《中國藥典（四部）》要求存放；藥品生產企業(yè)未建立有效的糾正預防措施等。2）文件的制定及管理不規(guī)范。主要表現(xiàn)為批生產記錄填寫不完整，部分關鍵操作過程未詳細記錄；文件編制與實際生產不相適應，可操作性不強；文件的制修訂不規(guī)范，缺少文件編號或版本號等。3）培訓不到位。主要表現(xiàn)在崗位人員對相應操作過程不熟練，藥品生產企業(yè)制訂的培訓計劃缺乏針對性、未涵蓋最新法規(guī)要求等。4）設備維護不夠及時。設備的設計安裝與生產要求不相適應；設備的使用、清潔、維護等過程記錄不規(guī)范，清潔不徹底；部分生產設備未建立使用日志或填寫不規(guī)范；生產所用儀器設備未及時校準，或校準范圍未涵蓋使用范圍。綜合考慮，高頻次缺陷條款指出現(xiàn)次數(shù)超過10 次，占比大于1%，缺陷內容較典型的條款，其分布見表2。

表2 高頻次缺陷條款分布（n=1 028）Tab.2 Distribution of high - frequency defective items（n=1 028）

2.3 同類別藥品生產企業(yè)缺項項目分析

2.3.1 生物制品

自兩法實施以來，河南省生物制品生產企業(yè)的GMP 符合性檢查中共發(fā)現(xiàn)缺陷項目62 項，其中嚴重缺陷0 項，主要缺陷2 項，一般缺陷60 項。涉及GMP 正文及相關附錄條款共66 條次（部分缺陷同時涉及多條條款），其中質量管理1 條次，機構與人員5 條次，廠房與設施2 條次，設備9 條次，物料與產品3 條次，確認與驗證6條次，文件管理13條次，生產管理3條次，質量控制與質量保證9 條次；附錄中，無菌藥品7 條次，生物制品1 條次，血液制品3 條次，確認與驗證1 條次，計算機化系統(tǒng)1 條次，取樣2 條次?？梢?，生物制品生產企業(yè)在文件管理、設備、質量控制與質量保證方面存在較多問題，表明其在設備維護更新、生產及質量管理、人員培訓、確認與驗證方面還需強化。

2.3.2 無菌藥品（注射劑、滴眼劑、眼膏劑、無菌原料藥）

無菌藥品生產企業(yè)GMP 符合性檢查中共發(fā)現(xiàn)缺陷項目682項，其中嚴重缺陷0項，主要缺陷19項，一般缺陷663 項。涉及GMP 正文及相關附錄條款共687 條次（部分缺陷同時涉及多條條款），其中質量管理7 條次，機構與人員30條次，廠房與實施50條次，設備125條次，物料與產品33 條次，確認與驗證45 條次，文件管理117條次，生產管理30條次，質量控制與質量保證140條次，委托生產與委托檢驗1 條次，產品發(fā)運與召回9 條次；附錄中，無菌藥品50 條次，中藥制劑7 條次，中藥飲片1 條次，取樣5 條次，計算機化系統(tǒng)18 條次，確認與驗證13 條次，放射性藥品6 條次。可見，50 家無菌藥品生產企業(yè)在設備、質量控制與質量保證、文件管理等方面存在較多問題，表明其應當持續(xù)關注實際生產過程中涉及設備的使用維護、生產及質量管理等方面的問題，并強化上述項目的改進與提升。

2.3.3 毒性飲片

毒性飲片生產企業(yè)GMP 符合性檢查中共發(fā)現(xiàn)缺陷項目269 項，其中嚴重缺陷0 項，主要缺陷5 項，一般缺陷264 項。涉及GMP 正文及相關附錄條款共270 條次（部分缺陷同時涉及多條條款），其中質量管理2 條次，機構與人員12 條次，廠房與實施6 條次，設備40 條次，物料與產品19條次，確認與驗證7條次，文件管理53條次，生產管理10條次，質量控制與質量保證56條次，產品發(fā)運與召回4條次，自檢4條次；附錄中，中藥制劑1條次，中藥飲片51條次，取樣1條次，計算機化系統(tǒng)3條次，確認與驗證1 條次。可見，42 家毒性飲片生產企業(yè)在質量控制與質量保證、文件管理、設備等方面存在較多問題，表明其質量管理體系的建立、運行，設施設備的使用維護、管理等方面需要持續(xù)強化并改進。

3 改進措施與建議

3.1 基本情況

藥品生產企業(yè)因其生產品種、人才儲備、研發(fā)能力、生產能力、管理能力等存在較大差異，在現(xiàn)行藥品監(jiān)管制度框架內存在對法規(guī)認知不足、風險意識不強、主動提升積極性不高等問題，造成在日常生產過程中遵守GMP 不規(guī)范問題時有發(fā)生。不同藥品生產企業(yè)（包含MAH）應當從自身實際出發(fā)，提高風險防范意識和能力，持續(xù)遵守GMP 要求，保證藥品全生命周期安全可控［18］。由GMP 符合性檢查中的缺陷項目可知，藥品生產企業(yè)在執(zhí)行GMP 過程中，應當主動強化質量控制與質量保證體系的管理，建立并完善文件管理體系，加強全過程人員及法規(guī)、規(guī)范等培訓，做好廠房設施設備的日常使用及清潔維護。

3.2 質量控制與質量保證

現(xiàn)行版GMP 中，質量控制與質量保證涵蓋了實驗室管理、物料和產品放行、變更控制、偏差處理、產品質量回顧分析等多個方面，也是藥品生產企業(yè)實際生產中產生“數(shù)據”的重要來源。質量控制實驗室所配備的文件，應至少滿足GMP 第二百二十一條的基本要求，過程中所產生的所有記錄均應按相應標準操作規(guī)程（SOP）要求規(guī)范填寫并保存?？茖W、嚴謹、標準化的實驗室運行管理，能直接反映原輔料及全過程產品的品質，保證檢驗數(shù)據的真實性、有效性、可追溯性，為藥品生產企業(yè)從源頭把控產品質量提供重要支撐；實際生產中，任何過程產生的偏差均應當能被及時發(fā)現(xiàn)、追蹤并記錄，在基于風險分析的基礎上采取切實有效的糾正、預防措施，保證全過程質量可控；藥品生產企業(yè)應當按照GMP 第二百四十九條的基本要求，對所有偏差在基于風險評估的基礎上進行等級分類，并應形成詳盡、完整的調查報告。諸多偏差產生的疊加效應，往往使看似簡單的問題復雜化，并為藥品安全生產埋下隱患；科學、及時地對產品進行質量回顧分析，搜集偏差、召回、不良反應等數(shù)據，并進行趨勢分析，能完善不足之處，并持續(xù)改進；采取的糾正預防措施，應當按照GMP 第二百五十三條的規(guī)定制訂完整的內容。

3.3 文件管理

文件管理系統(tǒng)是貫穿于藥品注冊、生產、檢驗等全過程質量保證系統(tǒng)的重要組成部分，良好的文件管理系統(tǒng)能很好地滿足GMP 的各個方面。文件的設計、制修訂、審核、批準、發(fā)放、保存、銷毀需要按照GMP 第一百五十三條的規(guī)定，嚴格按照制訂的標準管理及操作規(guī)程執(zhí)行，且應與實際生產相結合，以便更好地滿足實際生產操作使用、記錄及追溯。按照GMP 第一百五十八條的要求，編制的文件內容應當有專人負責進行定期審核修訂、并征求多部門意見，以便能及時與最新法規(guī)、規(guī)章相匹配，且能基于實際運行過程中發(fā)現(xiàn)的問題進行持續(xù)改進，形成“文件”到“實際”再到“文件”的動態(tài)閉環(huán)調整。

3.4 機構與人員

良好的組織架構、素質優(yōu)良的生產管理操作人員是藥品生產企業(yè)實現(xiàn)安全生產和高品質發(fā)展的重要基礎。作為藥品生產企業(yè)的第一要素，人員在GMP 執(zhí)行過程中發(fā)揮著關鍵作用。在現(xiàn)場檢查過程中發(fā)現(xiàn)存在崗位人員配備能力不足、操作人員技能不熟練、管理人員對法規(guī)或實際生產不熟悉等問題，導致不合格產品。按照GMP 第二十七條的要求，與藥品生產、質量有關的所有人員都應當經過培訓，培訓的內容應當與崗位的要求相適應。因此，對人員進行科學、高效、有效的針對性培訓，對提高人員管理和操作水平，高效、嚴謹?shù)貓?zhí)行GMP 和相關法規(guī)，最終生產出符合標準的藥品至關重要。當然，科學、高效的培訓離不開各部門的通力合作，通過定期自查方式發(fā)現(xiàn)實際運行過程中存在的薄弱點，并開展針對性培訓，能保證在遵守GMP 的基礎上提升藥品生產企業(yè)的整體管理和生產水平。

3.5 廠房設施設備

廠房設施設備作為藥品生產企業(yè)的硬件組成，是保證藥品安全生產的前提條件。GMP 第三十八條、第四十一條和第七十一條中，分別對藥品生產企業(yè)在廠房的選址、設計、布局、建造、改造、維護，以及設備的設計、選型、安裝、改造、維護等方面必須滿足藥品生產的要求。設計合理、與生產品種相適應的廠房設施設備，能為藥品生產、檢驗提供保障。廠房設施設備能否始終處于良好的運行狀態(tài)，是考驗藥品生產企業(yè)日常維護管理水平的重要一環(huán)，也是GMP 能被有效遵守的關鍵。藥品生產企業(yè)應當在日常生產前制訂周密、合理的預防性維護計劃、經驗證的有效清潔方法及定期校準制度，以最大限度地減少生產過程中的污染及交叉污染，確保廠房設施設備始終處于受控范圍內，滿足產品工藝生產需要［19］。

4 對監(jiān)管部門的新要求與新挑戰(zhàn)

4.1 總體要求

自兩法頒布實施以來，國家藥品監(jiān)督管理部門陸續(xù)發(fā)布了一系列配套的法規(guī)規(guī)章，在取消GMP 認證的同時，又強化了藥品生產企業(yè)及MAH 須持續(xù)遵守GMP的要求（圖1）。如何在不斷完善藥品安全監(jiān)管法律制度和體制機制中，加強事中、事后檢查，形成有效的動態(tài)閉環(huán)監(jiān)督管理，是藥品監(jiān)督管理部門面臨的重要新課題［20-21］。

圖1 涉及《藥品生產質量管理規(guī)范》的現(xiàn)行藥品法規(guī)規(guī)章Fig.1 Current drug laws and regulations related to the GMP

4.2 監(jiān)管體制構建

自2018 年以來，隨著藥品監(jiān)督管理部門的重塑性改革，原有市級食品藥品監(jiān)督管理局被取消，形成了藥品生產監(jiān)管從國家局到省局的兩級監(jiān)管模式，原市級一線藥品監(jiān)管專業(yè)人員大量流失。江蘇、山東、廣東等多個省份先后積極探索成立藥品檢查分局、區(qū)域性藥品檢查機構或專職檢查中心，以能多渠道充實藥品監(jiān)管力量［22］。全國共有20 多個省份設立了專門的藥品檢查機構，以滿足日常檢查需求［23］。

隨著我國醫(yī)藥行業(yè)的不斷發(fā)展，藥品檢查的專業(yè)性需求更加突顯。2019 年，國務院辦公廳印發(fā)《關于建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍的意見》［24］，要求構建一批政治過硬、素質優(yōu)良、業(yè)務精湛、廉潔高效的職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍，進一步加強疫苗等高風險藥品檢查工作，對藥品監(jiān)管專業(yè)人才隊伍建設提出了新要求。構建良好的標準化檢查員培訓體系，建立以專業(yè)需要為導向的分級分類管理體系，是提升專業(yè)化藥品檢查員檢查能力的重要保障基礎［25-26］。同時，藥品檢查機構建立有效的質量管理體系，對于規(guī)范自身建設、提高工作質量、降低風險起到了積極的推動作用［27］。如何在現(xiàn)有監(jiān)管體制架構內，擴充并培養(yǎng)量多質優(yōu)的藥品監(jiān)管專業(yè)技術人員，仍是藥品監(jiān)管部門未來一段時間需要完成的緊迫任務。

4.3 監(jiān)管模式創(chuàng)新

兩法修訂頒布前，由于主要關注GMP 認證檢查及日常監(jiān)督檢查，且違反GMP 的法律成本較低等原因，造成藥品生產企業(yè)形成了基于尋求拿到證書的迎檢管理思維［28-29］。兩法修訂頒布后，藥品生產許可證與GMP認證證書“合二為一”，雖減輕了企業(yè)負擔，但使企業(yè)放松了對GMP 的學習管理［30］。如何讓藥品生產企業(yè)和MAH 持續(xù)遵守并滿足GMP 的要求，對藥品監(jiān)管模式提出了新的要求。靈活運用事前不告知的飛行檢查模式，探索建立基于風險的重點檢查模式，利用“互聯(lián)網+ ”推進藥品智慧監(jiān)管的日常檢查模式，強化多元社會共治等，是近年來藥品監(jiān)管部門創(chuàng)新監(jiān)管模式做出的積極探索［31-35］。此外，借鑒國外藥品檢查機構的經驗，并與國際檢查標準對接，探索構建GMP 合規(guī)檢查信息數(shù)據庫，能為監(jiān)管部門提升檢查質量，為藥品生產企業(yè)提供風險提示發(fā)揮重要作用［36-38］?，F(xiàn)有檢查方式大多為技術審查制訂檢查方案后，再抽調專職或兼職檢查員進行現(xiàn)場檢查，易導致技術審查與現(xiàn)場檢查匹配度不高、檢查針對性不強，最終可能導致檢查流于形式，難以發(fā)現(xiàn)藥品生產企業(yè)存在的真實風險點。故積極探索技術審查與現(xiàn)場檢查相結合的檢查模式，突破現(xiàn)有檢查方式的壁壘，推動審查、檢查與稽查的有效銜接，并形成監(jiān)管閉環(huán)尤為重要。

4.4 監(jiān)管事項責任劃分

隨著兩法的深入實施，各級藥品監(jiān)督管理部門陸續(xù)發(fā)布了與之配套的系列法規(guī)、規(guī)章，并逐步理清各部門職責，規(guī)范行政辦事行為，提高辦事效率。但現(xiàn)有監(jiān)管方式中，從藥品上市前的許可到注冊審評再到上市后的監(jiān)管，都由不同層級和不同部門的藥品監(jiān)管部門負責，各部門間交流不暢通、信息不暢享的問題仍存在，導致“重復檢查、疊加檢查”等問題。在現(xiàn)有檢查機制中，執(zhí)法檢查與專門的檢查機構存在經費保障不匹配、人員數(shù)量素質差異大等問題，難以滿足藥品檢查專業(yè)性需求［39］。構建更加安全、有效的藥品監(jiān)管信息共享服務平臺，建立從上到下、從前到后的多級共享聯(lián)動機制，在劃分職責的同時打破信息不對等障礙，構建統(tǒng)一的檢查體系，才能更好地提升辦事效率，提高現(xiàn)場檢查質量，服務醫(yī)藥產業(yè)高質量發(fā)展［40］。