布地奈德福莫特羅治療穩定期慢性阻塞性肺疾病臨床研究*

李秀瓊，吳 智，黃昌秀

（海南省第二人民醫院，海南 五指山 572299）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）為具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫［1-2］，可發展為呼吸衰竭、肺源性心臟病，致殘率和致死率均較高，嚴重影響患者的生存質量。COPD 的治療關鍵在于降低急性發作概率，保證患者氣道通暢［3］。抗菌藥物、機械通氣是臨床常用的治療方法，但療效欠佳。研究顯示，糖皮質激素聯合長效β2受體激動藥起效快、抗炎效果好，有利于延緩肺功能惡化［4-5］。福莫特羅為長效β2受體激動劑，見效快，且藥效持續時間長。葉祥慶［6］的研究顯示，布地奈德聯合福莫特羅治療COPD，可顯著減輕患者的炎性反應，改善肺功能。NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎性小體是免疫反應的重要組成部分，其過度活化可導致COPD 產生［7］。本研究中探討了布地奈德福莫特羅治療COPD 的臨床療效，以及對患者誘導痰中NLRP3炎性小體水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合COPD 診斷標準［8］；對本研究中治療藥物耐受；穩定期中、重度COPD 患者。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準（批件號為倫〔2019〕07 號），患者及其家屬自愿參與并簽署知情同意書。

排除標準：長期使用β2受體激動劑；合并慢性肺源性、冠狀動脈粥樣硬化性、肺纖維化心臟病；近1個月有全身使用糖皮質激素史；精神異常；嚴重心、腦血管等重要臟器功能障礙。

病例選擇與分組：選取醫院2019年12月至2021年12 月收治的COPD 患者98 例，按隨機數字表法分為研究組和對照組，各49 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=49）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（±s，n=49）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=49）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（±s，n=49）

___組__別____研究組對照組t/χ2值_P___________值年齡（X±s，歲）______________________病程（X±s，年）61.13±6.38 60.86±6.42 0.209 0.835____________性別（男/女，例）30/19 26/23 0.671 0.414____________5.3±0.6 5.2±0.7 0.759 0.450______

1.2 方法

兩組患者均接受COPD 常規治療，包括吸氧、平喘、祛痰、抗感染、營養支持、糾正電解質紊亂及酸堿平衡等。兩組患者均予噻托溴銨吸入粉霧劑（南昌弘益藥業有限公司，國藥準字H20130110，規格為每瓶18μg），每天1 次，每次18μg，擴張支氣管。研究組患者在此基礎上加用布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（Ⅱ）（商品名信必可都保，AstraZeneca AB，進口藥品注冊證號H20140458，規格為每吸含布地奈德160μg和富馬酸福莫特羅4.5 μg）治療，每天2 次，每次1 吸。兩組患者均連續治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）肺功能。檢測兩組患者治療前后用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1），并計算FEV1/FVC，殘氣量（RV）/肺總量（TLC）。2）動脈血氣指標。未吸氧狀態下，采集股動脈血2 mL，利用Opticla-Ⅱ型血氣分析儀測定兩組患者治療前后的血氣指標，包括動脈血氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SpO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）。3）痰液中NLRP3炎性小體和炎性因子水平。對所有患者治療前后進行痰誘導，咳痰后漱口，隨即吸入200 μg 沙丁胺醇，以3%高滲鹽水霧化吸入，收集痰液；加入與痰液等量的0.1%二硫蘇糖醇，充分振蕩化開。取約50μL用于細胞計數，剩余痰液離心（轉速為3 000 r/ min）15 min，留取上清液待檢。采用酶聯免疫吸附法檢測痰液中NLRP3 炎性小體、白細胞介素1β（IL - 1β）、白細胞介素18（IL - 18）水平。4）不良反應。記錄患者治療過程中的頭痛、口干、咽部不適、聲音嘶啞等藥品不良反應發生情況。

療效判定：顯效為臨床癥狀（咳嗽、咳痰、呼吸困難等）基本消失，胸部CT 各項指標明顯改善，肺部濕羅音完全消失；有效為臨床癥狀有所好轉，胸部CT各項指標有所改善，肺部濕羅音較少；無效為癥狀未改善/加重。總有效=顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件處理數據。符合正態分布且方差齊的計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=49］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=49］

表3 兩組患者動脈血氣指標比較（±s，n=49）Tab.3 Comparison of arterial blood gas indexes between the two groups（±s，n=49）

表3 兩組患者動脈血氣指標比較（±s，n=49）Tab.3 Comparison of arterial blood gas indexes between the two groups（±s，n=49）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。表4和表5同。1 mmHg=0.133 kPa。Note：Compared with those before treatment，aP ＜ 0.05 （for Tab.3 - 5）.1 mmHg = 0.133 kPa.

組別________SpO2（%）__________治療前73.25±7.66 73.39±7.64 0.091__________0.928治療后43.06±4.63a 45.34±4.79a 2.396 0.019治療后97.05±10.06a 91.19±9.64a 2.944 0.004 PaCO2（mmHg）治療前48.54±5.03 48.10±5.08 0.431 0.668研究組對照組t值P值_________________________________________________________________________________________________PaO2（mmHg）______治療前61.37±6.35 61.19±6.37 0.140 0.889_______治療后67.46±6.97a 64.28±6.66a 2.309 0.023____

表4 兩組患者肺功能指標比較（±s，n=49）Tab.4 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups（±s，n=49）

表4 兩組患者肺功能指標比較（±s，n=49）Tab.4 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups（±s，n=49）

組別研究組對照組t值P值________________FEV1（L）___________治療前1.08±0.13 1.09±0.14 1.466 0.146________治療后2.48±0.30a 1.84±0.20a 12.425 0.000_______FVC（L）________________治療前2.16±0.24 2.14±0.23 0.421 0.675________治療后2.96±0.32a 2.47±0.27a 8.192 0.000________FEV1/FVC（%）_______________治療前50.00±5.05 50.93±5.34 0.886 0.378_________治療后83.78±8.43a 74.49±7.62a 5.836 0.000_________RV/TLC（%）_______治療前41.78±4.39 42.02±4.38 0.271 0.787_________治療后34.39±3.64a 39.42±4.26a 6.284 0.000____

表5 兩組患者痰液中NLRP3炎性小體和炎性因子水平比較（±s，pg/mL，n=49）Tab.5 Comparison of NLRP3 inflammasome and inflammatory factor levels in the sputum between the two groups（±s，pg/mL，n=49）

表5 兩組患者痰液中NLRP3炎性小體和炎性因子水平比較（±s，pg/mL，n=49）Tab.5 Comparison of NLRP3 inflammasome and inflammatory factor levels in the sputum between the two groups（±s，pg/mL，n=49）

組別______NLR______________________P3炎性小體__________治療前93.25±9.66 93.39±9.64 0.072__________0.943治療后6.86±0.80a 7.94±0.92a 6.201 0.000治療后76.05±8.03a 81.19±8.37a 3.102 0.003 IL-1β________________治療前10.24±1.33 10.10±1.28 0.531 0.597研究組對照組t值P值_________________________________________________________________________________________________IL-18________治療前13.27±1.58 13.19±1.47 0.259 0.796_______治療后5.69±0.60a 7.02±0.74a 9.772 0.000____

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=49］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=49］

3 討論

COPD 為呼氣障礙性疾病，主要表現為氣道阻力增大，進行性呼氣性呼吸受阻，易反復發作，最終可發展成呼吸衰竭、呼吸窘迫綜合征。臨床治療關鍵在于減輕呼吸道高反應性，降低急性發作率，改善呼吸道通氣功能［9-10］。病情較嚴重者常采取糖皮質激素聯合長效β2受體激動劑治療，糖皮質激素可迅速緩解臨床癥狀，長效β2受體激動劑可顯著舒張支氣管，同時抑制氣道平滑肌細胞增殖，兩藥聯用可顯著改善COPD 患者的肺功能［11-12］。布地奈德可提高細胞膜的穩定性，抑制細胞免疫，控制炎性因子釋放；福莫特羅可擴張支氣管平滑肌，擴張作用強且作用時間持久，還可抑制肥大細胞引起的過敏反應［13-14］。本研究結果顯示，研究組治療COPD 的臨床總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），這與張子洲等［15］的研究結果一致，表明布地奈德福莫特羅治療COPD的臨床療效顯著。

布地奈德直接進入氣道，結合細胞內糖皮質激素受體形成類固醇復合物，抑制細胞因子形成，干擾炎性因子的合成與釋放，從而改善氣道水腫及肺毛細血管滲漏，還可增強福莫特羅的敏感性。福莫特羅對中性粒細胞的活化產生抑制作用，具有中度的親水性、親脂性，藥效持續時間長［16-17］。兩藥聯用可發揮協同作用，改善患者的肺功能、動脈血氣指標［18］。本研究結果顯示，兩組患者治療后的FEV1，FVC，FEV1/ FVC，SpO2，PaO2均較治療前顯著升高，RV/TLC 和PaCO2均顯著降低，且研究組均顯著優于對照組，這與王運［19］的研究結果一致，表明布地奈德福莫特羅可有效改善COPD 患者的肺功能與動脈血氣指標。

NLRP3 炎性小體可識別病原體所致固有免疫應答，同時參與一些無菌性炎性反應。NLRP3 炎性小體的產生可使無活性的前體胱天蛋白酶-1（Caspase-1）產生活化型的Caspase - 1，從而促進活化型的IL - 1β和IL- 18 產生［20-21］。本研究結果顯示，兩組患者治療后的NLRP3 炎性小體、IL - 1β、IL - 18 水平均顯著低于治療前，且研究組均顯著低于對照組，表明布地奈德福莫特羅可降低痰液中NLRP3 炎性小體及其下游產物IL - 1β 與IL - 18 的水平。布地奈德與細胞質、細胞核內受體結合，抑制基因轉錄，從而抑制細胞因子的合成與釋放，促進細胞凋亡；福莫特羅可激動β 受體，與激素互補，阻止平滑肌細胞增生與炎性因子釋放。兩者相互協調，共同促進，可顯著降低NLRP3 炎性小體及炎性因子水平。研究組患者藥品不良反應總發生率顯著低于對照組（P＜0.05），表明布地奈德福莫特羅安全性良好。

綜上所述，布地奈德福莫特羅治療COPD 療效較好，可顯著改善患者的肺功能及動脈血氣指標，降低NLRP3炎性小體及炎性因子水平，且安全性良好。