規律使用吸入性糖皮質激素聯合長效β 受體激動劑的成人支氣管哮喘控制現狀及影響因素分析*

馮文玲，李 靜，酈昱琨，顏明智，趙 軍△

（1. 新疆醫科大學藥學院，新疆 烏魯木齊 830054； 2. 新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆 烏魯木齊 830011）

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎性疾病，常伴有胸悶、氣促、咳嗽、夜間憋醒等癥狀［1］。目前，我國有成年哮喘患者4 570 萬，且患病率不斷升高［2］。《支氣管哮喘防治指南（2020 年版）》推薦吸入性糖皮質激素（ICS）聯合長效β 受體激動劑（LABA）作為哮喘的主要治療方式［3］。臨床實踐表明，該治療方式可有效減少哮喘急性發作次數，降低死亡率，改善肺功能［4］。但全球ICS 聯合LABA 治療成人支氣管哮喘控制效果并不理想，英國和德國有55%以上的成年患者哮喘未達到控制水平，中國僅有16.8%達到完全控制［5-8］。既往研究顯示，吸入劑的使用能力及用藥依從性是影響哮喘控制水平的主要因素。但部分患者盡管規律服用藥物，仍出現癥狀反復發作、肺功能下降的情況，其原因尚不明確［9-11］。隨著針對哮喘患者個體化用藥研究的深入開展，哮喘患者間的個體差異逐漸得到重視，如用藥依從性、疾病自我管理等，但合并慢性疾病、用藥史及反映患者疾病嚴重程度的基礎肺功能等因素對哮喘控制水平的影響目前尚未見文獻報道。此外，已有研究報道ICS 在哮喘中的治療反應與多個基因相關［12-14］，但已報道基因中部分結論尚不一致，有的未在成人患者中進行研究［15-16］。故本研究中納入規律服用ICS 聯合LABA 治療的成年哮喘患者，比較不同控制水平患者的基本信息、基礎肺功能、合并癥及用藥史，探討影響成人支氣管哮喘控制水平的因素；同時，篩選與ICS 抗哮喘機制相關的蛋白編碼基因，根據中國人群具有的潛在突變等位基因頻率的相關位點，探討相關基因位點在不同控制水平成人患者中的分布是否有差異，為控制哮喘的發生與發展、改善患者的長期預后及提高其生活質量奠定基礎。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》［3］診斷為支氣管哮喘；病程不短于3 個月；正確使用吸入劑且規律服用布地奈德福莫特羅吸入粉劑（Ⅱ）（商品名信必可都保，AstraZeneca AB，進口藥注冊證號H20140457，規格為每吸含布地奈德160μg和富馬酸福莫特羅4.5 μg），每日2 次，每次1 吸，或在布地奈德福莫特羅基礎上短期使用白三烯調節劑或緩釋茶堿；急性發作時使用短效β2受體激動劑或抗膽堿能藥物；聯合用藥時間不短于3個月。本研究方案通過醫院醫學倫理委員會審批（批件號為K202103-24），患者均簽署知情同意書。

排除標準：年齡小于18歲；無法獲得完整的臨床資料或未進行哮喘控制水平評估；合并其他嚴重臟器疾病及惡性腫瘤；重復住院。

病例選擇與分組：選取新疆醫科大學第一附屬醫院呼吸科2021年1月至12月收治的成人支氣管哮喘患者226 例，其中男87 例，女139 例。采用哮喘控制測試（ACT）量表評估哮喘控制水平，該量表包括活動受限、呼吸困難頻率、夜間覺醒、使用急救藥物次數、患者對哮喘控制情況的自我評估5 項內容，分值范圍5～25 分，25 分為完全控制，20～24 分為部分控制，≤19 分為未控制。根據ACT量表評分將患者分為未控制組（72例）和控制組（154例，其中完全控制26例和部分控制128例）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

查閱病歷，收集患者的基本信息、用藥史、合并癥、基礎肺功能信息。1）基本信息包括性別、年齡、體質量指數（BMI）、吸煙史、飲酒史、過敏史、家族遺傳病史。2）用藥史指規律使用ICS 聯合LABA 治療前后1 個月內以下藥物的使用。包括H1受體拮抗劑、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、β 受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣通道阻滯劑、β 內酰胺類抗菌藥物、喹諾酮類抗菌藥物、他汀類藥物、質子泵抑制劑、口服降糖藥、胰島素。3）合并癥包括糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、呼吸道感染、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）、心律失常、高脂血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）、過敏性鼻炎。4）基礎肺功能指標包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預計值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量（FVC）、FEV1占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、最大呼氣流量（PEF）。

1.2.2 哮喘相關基因型檢測

與符合1.1 項下納入和排除標準的226 例患者或家屬溝通，有72 例患者同意被采集2 mL 外周血進行相關基因檢測。本研究中采用競爭性等位基因特異性聚合酶鏈式反應（KASP）對糖皮質激素誘導轉錄蛋白1（GLCCI1）基因rs37973、rs37972 位點，促腎上腺皮質激素釋放激素受體1（CRHR1）基因rs242941、rs1876828位點，核受體亞家族3C 組成員1（NR3C1）基因rs41423247位點，殼多糖酶3 樣蛋白1（CHI3L1）基因rs4950928 位點，T-框蛋白21（TBX21）基因rs2240017、rs9910408 位點基因型進行檢測。

1.3 統計學處理

采用SPSS 21.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。計量資料行正態性檢驗和方差齊性檢驗，若符合要求以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；若方差不齊，則采用秩和檢驗。采用單因素分析法對相關因素進行篩選，行Logistic多因素分析，計算優勢比（OR）及95%置信區間（CI）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響哮喘控制水平的單因素分析

單因素分析結果顯示，年齡、吸煙史、NSAIDs 用藥史、鈣通道阻滯劑用藥史、合并慢性阻塞性肺疾病、BMI ≥28 kg/m2及基礎肺功能FEV1，FEV1%pred，PEF，FEV1/FVC水平與哮喘控制水平相關（P＜0.05）。詳見表1至表4。

表1 兩組患者基本信息與哮喘控制水平單因素分析結果比較Tab.1 Comparison of the univariate analysis results of the patients' basic information and the asthma control level between the two groups

表2 兩組患者用藥史與哮喘控制水平單因素分析結果比較［例（%）］Tab.2 Comparison of the univariate analysis results of the patients' medication history and the asthma control level between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者合并癥與哮喘控制水平單因素分析結果比較［例（%）］Tab.3 Comparison of the univariate analysis results of the patients' comorbidities and the asthma control level between the two groups［case（%）］

表4 兩組患者基礎肺功能與哮喘控制水平單因素分析結果比較（±s）Tab.4 Comparison of the univariate analysis results of the patients' basic pulmonary function and the asthma control level between the two groups（±s）

表4 兩組患者基礎肺功能與哮喘控制水平單因素分析結果比較（±s）Tab.4 Comparison of the univariate analysis results of the patients' basic pulmonary function and the asthma control level between the two groups（±s）

_____組別未控制組（n=72）控制組（n=154）t值P值______________FEV1（L/s）__1.90±0.85 2.14±0.77-2.082 0.038_______FEV1%pred___72.86±26.83 80.44±23.36-2.164 0.031_______FVC（L/s）_3.10±0.87 3.22±0.93-0.912 0.363_______FEV1/FVC（%）_59.64±15.94 66.41±12.85-3.408 0.001_______PEF（L/s）4.91±1.84 5.76±2.04-3.012 0.003__

2.2 影響哮喘控制水平的多因素分析

將單因素中具有顯著性的因素納入Logistics 回歸分析模型，結果顯示，吸煙史、BMI ≥28 kg/m2、NSAIDs用藥史、基礎肺功能PEF 水平是影響哮喘控制水平的獨立危險因素（P＜0.05）。詳見表5。

表5 哮喘控制水平的多因素Logistics回歸分析結果Tab.5 Results of the multifactorial Logistics regression analysis of asthma control level

2.3 哮喘相關基因型頻率比較

經ACT 量表評估，參與相關基因檢測的72 例患者中，50例患者ACT量表評分為20～25分，定義為控制1組；22 例患者ACT 量表評分≤19 分，定義為未控制1 組。上述基因位點在本地區成人哮喘患者中均存在多態性，除rs242941 和rs1876828 位點有2 種基因型外，其他位點均包括3 種基因型。兩組患者CRHR1基因rs242941位點基因型頻率比較，未控制1 組TT 型基因頻率顯著高于控制1 組（P＜0.05）；但兩組其他基因位點基因型頻率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表6。

表6 兩組患者基因型頻率比較［例（%）］Tab.6 Comparison of genotypic frequency between the two groups［case（%）］

3 討論

隨著人口老齡化和社會環境的變化，哮喘的患病率呈逐年上升趨勢。哮喘全球防治創議（GINA）指出，控制哮喘當前癥狀的同時降低未來發作的風險是治療哮喘的最終目標［17］。雖然哮喘診斷和治療正逐步規范化，但治療效果尚未達到GINA 的控制目標，合并慢性疾病、用藥史、基礎肺功能及患者治療藥物有關基因多態性等是引起藥物治療效果差異的不可忽視的因素。本研究中選取的規律使用ICS 聯合LABA 的226 例成人支氣管哮喘患者，其中哮喘控制不良率高達31.86%，表明即使規律用藥，哮喘控制水平仍未達到理想水平。探討影響哮喘控制水平的因素并給予相應的干預措施，有助于提升哮喘的控制水平。本研究中在既往報道的基礎上，進一步探討了慢性合并癥、用藥史、基礎肺功能及哮喘相關基因多態性對哮喘控制水平的影響。結果顯示，吸煙史、BMI ≥28 kg/m2、NSAIDs 用藥史、基礎肺功能PEF 水平是導致哮喘未控制的獨立危險因素；CRHR1基因rs242941 位點基因型頻率在控制1 組和未控制1組的差異顯著。

成人哮喘患者的不良生活習慣是誘發哮喘和影響哮喘控制水平的重要危險因素之一。煙草煙霧中含多種有毒物質，可促進支氣管上皮細胞釋放更多的炎性因子，從而誘發或加重哮喘［18］。研究發現，煙草煙霧會降低哮喘患者對ICS 治療的反應性，導致藥物療效減弱，使哮喘更難控制［19-21］。本研究結果顯示吸煙是影響哮喘控制水平的獨立危險因素，表明吸煙哮喘患者應戒煙，以改善哮喘癥狀，提高生活質量。此外，肥胖與哮喘的嚴重程度、更頻繁及更嚴重的惡化、對哮喘藥物治療的反應降低有關［22］。本研究中將BMI ≥28 kg/ m2的成人患者定義為肥胖患者，結果顯示，肥胖是影響哮喘控制水平的獨立危險因素，與既往研究結論［23-25］一致，提示肥胖是哮喘的獨立危險因素，不受地區或年齡的影響，成人哮喘患者應嚴格控制體質量。

成人哮喘患者常伴有高血壓、冠心病、糖尿病、慢性支氣管炎等慢性合并癥［26-28］，需同時合用多種藥物進行長期治療，但目前關于慢性合并癥及其相關治療藥物對哮喘控制的影響尚不明確。本研究結果顯示，在伴有其他疾病的成人哮喘患者中，合并使用NSAIDs 可能會導致哮喘控制水平較差。NSAIDs 具有解熱、鎮痛、抗炎作用，在臨床應用廣泛，但其不良反應包括誘發哮喘，這可能與NSAIDs 導致的花生四烯酸的代謝失衡有關。NSAIDs通過抑制環氧合酶，使舒張支氣管的前列腺素合成受阻，同時會收縮支氣管，增加黏液分泌的白三烯生成增多，從而導致哮喘或癥狀加重［29-30］。本研究結果顯示，有哮喘病史的成人患者應謹慎使用NSAIDs藥物，避免哮喘的急性加重，對于因心血管疾病、風濕病等其他疾病導致必須服用NSAIDs 的成人哮喘患者，應考慮進行脫敏治療［31］。

臨床治療哮喘時常用肺功能相關指標來判斷病情的嚴重程度，國外已有研究發現，肺功能FEV1%pre 指標與未來哮喘發作相關［14，32］。本研究結果顯示，哮喘未控制組的基礎肺功能FEV1，FEV1%pred，FEV1/ FVC，PEF水平均低于哮喘控制組，其中PEF水平是影響哮喘控制水平的獨立危險因素，提示肺功能較差患者的氣流受限程度嚴重，治療難度大，愈后差。因此，患有嚴重哮喘的患者應更注重病情的監測，以降低未來哮喘急性發作的風險。

ICS 是控制哮喘癥狀的主要治療藥物，多個基因多態性與ICS 治療哮喘的肺功能改善情況有關［15-16，33］。本研究中通過納入與ICS 療效相關的遺傳因素，比較控制1 組和未控制1 組與ICS 療效相關基因的分布頻率，發現CRHR1基因rs242941 位點變異與哮喘控制不佳相關。CRHR1基因是調節內源性皮質激素在應激反應中產生抗炎作用的關鍵組成，該基因的變異可通過影響內源性糖皮質激素的分泌水平來改變對ICS 的反應，這與文獻［15，34-35］的研究結果一致。

但本研究還存在如下局限性。1）納入對象均使用同種藥物和劑量的治療方案，未考慮到其他藥品種類和劑量對哮喘控制的影響；2）進行基因檢測的成人患者數量有限，未發現其他已報道的基因位點與哮喘控制性的相關性，仍需進一步擴大樣本量研究；3）由于資源有限，本研究中對成人哮喘患者的控制情況僅通過主觀性較強的ACT 量表進行評估，而未與客觀指標肺功能聯合評估控制水平，可能導致控制水平評估結果不夠準確。

綜上所述，在規律使用ICS 聯合LABA 治療哮喘的成人患者中，哮喘的控制水平受多種因素的影響，臨床治療中應多考慮患者吸煙、BMI ≥28 kg/m2、基礎肺功能、合并癥相關藥物的使用及遺傳因素的影響，根據不同成人哮喘患者的不同情況制訂個體化治療方案，以提升其哮喘控制水平和生活質量。