肺力咳合劑聯(lián)合沙美特羅替卡松治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期伴急性加重風(fēng)險臨床研究*

方月娟，陳 俊

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶第一人民醫(yī)院，安徽 安慶 246004）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）為呼吸系統(tǒng)常見疾病， 主要特征為持續(xù)的呼吸系統(tǒng)癥狀和不可逆氣流受限［1］。調(diào)查顯示，我國COPD 患者達(dá)1 億，包括大量伴急性加重風(fēng)險患者［2］。COPD 伴急性加重風(fēng)險患者表現(xiàn)為肺功能進(jìn)行性下降，致殘率、致死率均上升，需及時治療。臨床常予抗炎、擴(kuò)張支氣管藥物治療COPD，旨在緩解病情，降低急性加重風(fēng)險。沙美特羅屬長效β2受體激動劑，具有松弛氣道平滑肌、擴(kuò)張支氣管作用；糖皮質(zhì)激素氟替卡松可減輕氣道炎癥［3］。茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑（SFC）可有效控制哮喘急性加重，提高小氣道功能［4］。COPD 屬中醫(yī)“肺熱病”“咳嗽”“喘證”等范疇，痰濁蘊肺，病久勢深，肺氣郁滯，心氣虛衰，致心脈瘀阻，以痰瘀互阻的實證為主，兼有正虛，常見痰熱壅肺、痰濁阻肺等證型［4-5］。肺力咳合劑有鎮(zhèn)咳祛痰、清熱解毒之效，適用于痰熱犯肺所致肺系疾病。有研究顯示，肺力咳膠囊聯(lián)合沙丁胺醇可改善COPD 患者的癥狀，減少氣道炎性反應(yīng)［6］。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，其可提高COPD 伴急性加重風(fēng)險患者的動脈氧分壓［7］。目前，尚無肺力咳合劑聯(lián)合SFC 治療COPD 伴急性加重風(fēng)險患者的研究報道。本研究中探討了肺力咳合劑聯(lián)合SFC 治療COPD 穩(wěn)定期伴急性加重風(fēng)險的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合COPD穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；伴急性加重風(fēng)險，即呼吸道癥狀急性惡化需額外治療，上一年度出現(xiàn)≥2次急性加重或≥1次因急性加重住院。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員審批（倫理編號為AQYY-YXLL-18-22），患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全；嚴(yán)重心肌梗死、心律失常、腫瘤；支氣管哮喘、肺部腫瘤、肺結(jié)核等其他因素引起慢性喘咳；近1 個月有其他藥物治療史；精神疾病、認(rèn)知障礙。

病例選擇與分組：選取我院2019 年5 月至2022 年5 月收治的COPD 穩(wěn)定期伴急性加重風(fēng)險患者120 例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各60例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=60）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=60）

1.2 方法

兩組患者均行常規(guī)對癥支持治療，包括低流量吸氧、祛痰（口服氨溴索30 mg，每天3 次）。對照組患者在此基礎(chǔ)上予沙美特羅替卡松氣霧劑（Glaxo Wellcome production，進(jìn)口藥品注冊證號H20150324，規(guī)格為每泡50μg∶250μg）吸入治療，每天2次，早晚各1次。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用肺力咳合劑（貴州健興藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20025136，規(guī)格為每1 mL 相當(dāng)于飲片0.187 g）輔助治療，口服，每次20 mL，每天3 次。兩組患者均連續(xù)治療10～14 d。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo)

臨床癥狀：采用改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸（mMRC）問卷評估患者的呼吸困難程度，分為0～4 級，分?jǐn)?shù)越高表明呼吸越困難。采用COPD 患者自我評估測試（CAT）問卷評估患者的日常癥狀，包括咳嗽、咳痰、胸悶、精力、睡眠、情緒6 項主觀指標(biāo)及運動耐力、日常運動影響2 項耐受力，共8 個項目，由輕到重計為0～5 分，總分40 分。分?jǐn)?shù)越高，癥狀越多，對生活質(zhì)量的影響越大。

肺功能：采用MasterScreen 型肺功能儀（德國耶格公司）檢測肺功能，記錄用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1），計算FEV1/FVC。

T 淋巴細(xì)胞亞群：抽取空腹外周靜脈血5 mL，離心（轉(zhuǎn)速為3 200 r/min）15 min，分離得血清，置-80 ℃冰箱中保存。采用直接免疫熒光法的流式細(xì)胞術(shù)檢測CD3+，CD4+，CD8+水平，儀器為FACS Aria 型流式細(xì)胞儀（美國BD公司）。

炎性因子水平：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白三烯B4（LTB4）、白細(xì)胞介素8（IL - 8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平，儀器為WWM 型酶標(biāo)儀（西門子公司）。

安全性：觀察并統(tǒng)計治療期間惡心、腹痛、發(fā)熱、呼吸不暢、上癮等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.2 療效判定

顯效：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部濕羅音顯著減少；有效：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀減輕，肺部聽診存在濕羅音；無效：癥狀、肺部濕羅音未緩解甚至加重。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=60］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=60］

表3 兩組患者mMRC問卷、CAT問卷評分比較（±s，分，n=60）Tab.3 Comparison of mMRC score and CAT score between the two groups（±s，point，n=60）

表3 兩組患者mMRC問卷、CAT問卷評分比較（±s，分，n=60）Tab.3 Comparison of mMRC score and CAT score between the two groups（±s，point，n=60）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 6）.

組別________mMRC問卷___________治療前2.97±0.64 2.90±0.68-0.554 0.581 CAT問卷__________治療前31.82±3.37 31.76±3.40-0.081 0.936________治療后10.68±1.16*16.28±1.53*22.610 0.000觀察組對照組t值P值治療后1.23±0.43*1.48±0.54*2.825 0.006

表4 兩組患者肺功能比較（±s，n=60）Tab.4 Comparison of pulmonary function between the two groups（±s，n=60）

表4 兩組患者肺功能比較（±s，n=60）Tab.4 Comparison of pulmonary function between the two groups（±s，n=60）

組別FVC（L）__________治療前2.25±0.34 2.31±0.30 1.077__________0.284觀察組對照組t值P值__________________治療后3.14±0.54*2.76±0.42*-4.283 0.000______FEV1（L）治療前1.31±0.21 1.36±0.20 1.368 0.174________治療后2.19±0.43*1.81±0.32*-5.555 0.000 FEV1/FVC（%）______治療前58.22±5.15 58.87±5.08 0.707 0.481________治療后69.74±7.01*65.57±6.30*-3.432 0.001___

表5 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，%，n=60）Tab.5 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（±s，%，n=60）

表5 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，%，n=60）Tab.5 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（±s，%，n=60）

__________CD3+CD4+CD8+組別__________治療前28.67±2.28 28.56±2.23-0.278 0.781觀察組對照組t值P值治療后37.27±3.67*32.18±3.06*-8.259 0.000______治療前48.09±4.29 48.38±4.31 0.380 0.705________治療后57.28±5.29*52.57±4.81*-5.093 0.000_______治療前44.61±4.54 44.52±4.48-0.121 0.904______治療后34.64±3.06*38.73±3.47*6.861 0.000___

表6 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，ng/L，n=60）Tab.6 Comparison of serum inflammatory factors indexes between the two groups（±s，ng/L，n=60）

表6 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，ng/L，n=60）Tab.6 Comparison of serum inflammatory factors indexes between the two groups（±s，ng/L，n=60）

組別_______________________________________IL-8__________治療前256.45±20.28 254.38±20.20-0.559 0.577觀察組對照組t值P值治療后136.66±10.57*177.78±12.78*19.203 0.000________TNF-α__________________治療前305.53±30.67 310.61±30.73 0.907 0.366________治療后178.05±12.71*218.15±18.09*14.046 0.000________LTB4________治療前45.23±4.52 45.31±4.48 0.090 0.929______治療后22.15±2.04*34.13±3.63*22.269 0.000_____

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=60］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=60］

3 討論

COPD 伴急性加重風(fēng)險指患者呼吸道癥狀超越日常變異水平，出現(xiàn)呼吸困難加重、痰量增多或性狀改變、咳嗽加劇等表現(xiàn)［7］。由于反復(fù)發(fā)作，病情發(fā)展迅速，導(dǎo)致患者頻繁住院，甚至死亡。據(jù)報道，COPD 急性加重風(fēng)險與肺功能、既往加重次數(shù)、癥狀評分等有關(guān)，臨床常用支氣管擴(kuò)張劑、特異性抗炎藥、吸入糖皮質(zhì)激素改善COPD癥狀，減少急性發(fā)作次數(shù)［8］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），治療后的mMRC 問卷和CAT 問卷評分均顯著低于對照組（P＜0.05），提示肺力咳合劑聯(lián)合SFC 治療COPD 穩(wěn)定期伴急性加重風(fēng)險的療效顯著，可緩解加重的呼吸道癥狀，這與文獻(xiàn)［9］的研究結(jié)果一致。分析原因，沙美特羅為β2腎上腺素受體激動劑，可對抗組胺松弛氣道平滑肌，維持支氣管擴(kuò)張；丙酸氟替卡松為吸入型糖皮質(zhì)激素，可提高β2受體敏感性，抑制氣道表面炎性細(xì)胞產(chǎn)生，與沙美特羅可發(fā)揮協(xié)同作用［10-11］。中醫(yī)COPD 治療原則為宣肺泄熱、止咳祛痰［12］。肺力咳合劑由前胡、黃芩、百部、紅管藥、紅花龍膽、白花蛇舌草、梧桐根等組方，適用于痰熱犯肺型肺系疾病。其中，百部潤肺止咳，前胡疏風(fēng)散熱、降氣化痰，黃芩瀉火、止血、利咽，紅管藥化痰止咳，紅花龍膽利濕消腫，白花蛇舌草利尿，梧桐根祛風(fēng)除濕、舒筋活血。諸藥共奏清熱解毒、止咳平喘、利咽化痰之效，可顯著改善痰多、咳嗽、呼吸不暢等病癥［13-15］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的FVC，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1/ FVC，CD3+，CD4+均顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組（P＜0.05），提示肺力咳合劑聯(lián)合SFC 可改善COPD 穩(wěn)定期伴急性加重風(fēng)險患者的通氣功能和細(xì)胞免疫功能。T 淋巴細(xì)胞執(zhí)行細(xì)胞免疫效應(yīng)，可改善免疫功能，減輕癥狀，此為肺功能恢復(fù)機制之一［16］。預(yù)防COPD 急性加重的關(guān)鍵是改善肺泡通氣量。肺力咳合劑可對抗乙酰膽堿、組胺，減輕支氣管痙攣，增強呼吸功能，還可溶解痰液，抑制咳嗽反射，加強支氣管纖毛運動，促進(jìn)痰液排出［17］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清LTB4，IL - 8，TNF - α 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），提示肺力咳合劑聯(lián)合SFC 治療可降低炎性因子水平。LTB4 為中性粒細(xì)胞趨化因子，由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等合成，會聚集大量中性粒細(xì)胞在氣道組織，從而加劇氣道炎癥；IL-8 為促炎標(biāo)志物，可增強組胺活性，誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性及阻塞，損傷肺功能；TNF-α由活化單核/巨噬細(xì)胞分泌，與中性粒細(xì)胞凋亡有關(guān)，可加重呼吸道的炎性反應(yīng)［18］。COPD伴急性加重為在慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的急性炎癥加重，且與氣道和全身炎性反應(yīng)有關(guān)［19］。沙美特羅可消炎，減輕支氣管腫脹；氟替卡松也可有效消炎，改善氣道炎癥。肺力咳合劑中，黃芩可提高機體免疫，減少炎性因子滲出；紅管藥可減輕炎性反應(yīng)；紅花龍膽可抑制平滑肌痙攣和咳嗽，改善肺功能；白花蛇舌草可減少炎性因子對呼吸系統(tǒng)的損傷［20］。本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率未顯著升高（P＞0.05），提示肺力咳合劑不良反應(yīng)輕微，較安全可靠。

但本研究存在一定局限性，對納入COPD 患者未進(jìn)行中醫(yī)證候分型，未進(jìn)一步準(zhǔn)確評價肺力咳合劑對不同中醫(yī)證候COPD 患者的療效；研究的樣本量偏小，未隨訪，且為單中心試驗，后續(xù)研究將擴(kuò)大樣本量，開展多中心合作研究，增加隨訪。

綜上所述，肺力咳合劑聯(lián)合SFC 治療COPD 穩(wěn)定期伴急性加重風(fēng)險的臨床療效良好，能改善患者的免疫功能和肺功能，抑制血清LTB4，IL-8，TNF-α 等炎性因子水平，且安全性良好。