基于FAERS 數據庫的福沙匹坦不良事件信號挖掘*

劉 迅，陳 力，陳 乾，肖 瀟，余 瑛

（1. 四川省成都市第七人民醫院，四川 成都 610041； 2．重慶理工大學藥學與生物工程學院，重慶 400054；3. 四川大學華西第二醫院，四川 成都 610041； 4. 四川省宜賓市第一人民醫院，四川 宜賓 644000）

惡心和嘔吐是化學治療過程中最常見的藥品不良反應（ADR），常造成患者拒絕治療或恐懼治療，延誤治療時機。福沙匹坦為神經激肽1（NK1）受體拮抗劑，于2008 年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于化學治療所致惡心嘔吐（CINV）。國產仿制藥福沙匹坦于2019 年上市，通過靜脈途徑給藥，其生物利用度不受嘔吐的影響，也可用于口腔黏膜炎等不宜口服用藥的患者或年齡大于6個月的患兒。福沙匹坦已收入美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）等化學治療相關惡心嘔吐指南推薦，但國產福沙匹坦的藥品說明書記載的ADR 較少，尚無相關系統分析。為此，本研究中主要利用比例失衡法中的報告比值比（ROR）法、比例報告比（PRR）法和綜合標準（MCA）法對從FDA不良事件報告系統（FAERS）［1］中收集的數據進行篩選和挖掘，分析福沙匹坦可疑的藥品不良事件（ADE）信號，以期為臨床安全、合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

所用FAERS 數據庫的數據來源于自發呈報，即由報告者（衛生健康人員或患者）自發向數據庫報告相關信息［1］。收集其中2016 年第一季度至2021 年第二季度共22 個季度的數據，包括患者基本信息、藥品使用信息、ADE、結果、報告來源、報告日期、報告國家等。研究數據以FDA 官網批準和維基百科上所有關于福沙匹坦的商品名及通用名為關鍵詞，從FAERS數據庫下載對應季度的ASCII數據包，導入MY SQL數據庫，經過demo表去重，核對drug name項符合“福沙匹坦”的ADE。

1.2 數據處理

采用國際醫學科學組織理事會《國際醫學用語詞典》（MedDRA）中ADR 術語集的首選系統器官分類（SOC）和首選語（PT）對ADE 進行分類和描述，下載MedDRA 23.0 版，用于PT、高位語（HLT）、高位組語（HLGT）、SOC編碼及中英文映射。

1.3 數據挖掘

目前，國內外用于ADE 信號檢測的數據挖掘方法主要是比例失衡法［2］。其原理是比較目標藥物- 事件出現頻率與背景頻率的差異，即在1個包含所有藥物事件報告的數據庫中，當目標藥物事件組合的出現頻率明顯高于整個數據庫的背景頻率，且達到設定閾值時，可認為產生了1 個信號［3］。同時，聯用比例失衡法中的ROR法、PRR法、MCA法［4-5］，可降低假陽性和假陰性信號的數量，提高結果的可靠性。通過比較目標藥物福沙匹坦的ADE 報告例數和其他所有藥物的報告例數（背景數據）來判斷是否失衡，以此挖掘潛在的ADE信號。

1.4 數據計算與篩選

根據比例失衡法四格表（表1）和PT 對應的報告例數計算出相應的ROR值、PRR值、χ2值和95%CI下限（表2），統計信號數，排除不滿足要求的報告。數值越大，信號就越強，說明目標藥物與目標ADE間的聯系越強。

表1 比例失衡法四格表Tab.1 Four grid table of proportional imbalance method

表2 ROR法、PRR法及MCA法的公式及閾值Tab.2 The formulas and thresholds of ROR，PRR and MCA methods

2 結果

2.1 ADE 報告的基本信息

2016 年第一季度至2021 年第二季度的ADE 背景信號7 621 815 份，以Primaryid（ISR 編碼）作為唯一識別，多份報告中保留1份，并保留“性別”“年齡”“ADE發生地區”“報告者”4個用藥信息中至少有1項的報告，得到首要懷疑藥物為福沙匹坦的報告共548 份，PT 共1 992 個。548 份報告中，男女比例約為1∶1；年齡主要集中于50～＜70歲，占48.54%；報告居前3位的國家分別為韓國、美國、日本，其中韓國占60.58%；醫師、藥師、消費者為主要上報人群，分別占65.15%，14.42%，10.40%。詳見表3。

表3 2016年第一季度至2021年第二季度FAERS中福沙匹坦相關ADE報告基本信息（n=548）Tab.3 Basic information of ADE reports related to fosaprepitant from the first quarter of 2016 to the second quarter of 2021 in the FAERS database（n=548）

2.2 ADE 信號挖掘結果

篩選后最終獲得福沙匹坦ADE 信號88 條，其中藥品說明書未提及的有71 個，PT 報告1 308 個，再對得到的88個ADE信號的發生頻次（a值）居前50位和信號強度［95%CI（ROR）下限］居前50位進行PT排序。其中，報告頻次最高的ADE 為惡心、發熱、呼吸困難；相關性較高的ADE為反射性食管炎、嘔逆、靜脈炎。詳見表4。

表4 福沙匹坦ADE發生頻次居前50位和信號強度居前50位的PTTab.4 The PT sequence of the top 50 bits of the occurrence frequency and the top 50 bits of the signal intensity of ADEs related to fosaprepitant

2.3 ADE 信號累及系統/器官

福沙匹坦88 個ADE 信號累及17 個SOC，分類后各個SOC 的信號數、報告數及構成比見表5。各種胃腸系統疾病的ADE 報告數最多（惡心、便秘、腹瀉等），共299份，占22.86%；報告數較多的SOC 還有血液及淋巴系統疾?。ㄖ行粤＜毎麥p少癥、發熱性中性粒細胞減少癥、潮紅等），全身性疾病及給藥部位各種反應（發熱、胸部不適、胸痛等），呼吸系統、胸及縱隔疾病（呼吸困難、咳嗽、咳痰）等。

表5 福沙匹坦ADE信號累及系統/器官Tab.5 Systems and organs involved in ADE signals caused by fosaprepitant

3 討論

3.1 福沙匹坦ADE 發生人群的特點

本研究中共納入福沙匹坦導致的ADE 報告PT共1 992 個，涉及548 例患者。其中，男女比例約為1∶1；各年齡段都有ADE 的發生，其中50～＜70 歲人群占比最高，可能與腫瘤的高發年齡、患者身體機能的下降、聯合用藥等因素相關；醫師、藥師、消費者為主要上報人群，通過臨床工作者和患者上報ADE 是藥品上市后ADR 監測的常用形式之一，監測范圍更廣，且能提高數據的可利用性。

3.2 與福沙匹坦藥品說明書的對比

本研究中對以福沙匹坦為首要懷疑藥物的ADE 信號進行篩選，篩選后最終獲得88個福沙匹坦信號數，涉及17個SOC，藥品說明書未提及的有71個?，F有福沙匹坦藥品說明書的ADR 未涉及的10 個系統分類包括呼吸系統、胸及縱隔疾病，感染及侵染類疾病，代謝及營養類疾病，心臟器官疾病，腎臟及泌尿系統疾病，內分泌系統疾病，各種肌肉骨骼及結締組織疾病，各類損傷、中毒及操作并發癥，良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀），精神病類。可見，福沙匹坦現有藥品說明書及最新版合理用藥信息支持系統中涉及該藥的ADR 不全面。本研究結果可作為對藥品說明書未涉及的ADR 的補充，提示在臨床用藥過程中注意可能發生的相關ADE。

3.3 福沙匹坦ADE 信號分析

3.3.1 ADE 信號累及系統/器官

本研究中采用ROR 法、PRR 法和MCA 法分析發現，福沙匹坦較強的ADE 信號為放射性食管炎、呃逆、靜脈炎、插管部位疼痛、口腔念珠菌病、中性粒細胞計數降低、單純皰疹、發熱性中性粒細胞減少癥、輸液相關反應等。其中，放射性食管炎上報例數為3例，但相關性很高，但未查閱到福沙匹坦可能引起放射性食管炎的相關研究及個案報道；呃逆的相關性較高，其產生機制復雜，涉及中樞和外周神經系統的多種神經遞質和解剖結構，目前尚無研究報道福沙匹坦可能引起呃逆的機制［6］。

值得注意的是，福沙匹坦用藥部位的反應信號相關性較高，表現為靜脈炎、插管部位疼痛、輸液相關反應、輸液部位疼痛。一項關于福沙匹坦與其他藥物相互作用的回顧性系統評價顯示，因福沙匹坦會導致輸注部位反應風險升高，應避免通過相同的外周靜脈給予福沙匹坦和蒽環類抗腫瘤藥［7］。日本一項關于福沙匹坦輸注部位ADE 的回顧性研究表明，在使用高致吐化學治療方案的乳腺癌患者中，經由中心靜脈導管輸注福沙匹坦，可減少輸注部位的ADE［8］。2019 年的一項關于福沙匹坦相關輸液部位反應發生率的報告顯示，福沙匹坦稀釋至0.6 mg/mL 并超過30 min 輸注時，輸注部位反應的總體發生率從28.70%降至5.74%，輸注部位反應顯著降低［9］。建議臨床輸注福沙匹坦時，可考慮使用更低濃度和控制輸注時間在30 min內。

本研究中，報告例數最多的為惡心。惡心定義為上腹部不適和緊迫欲吐的感覺。惡心和嘔吐在化學治療過程中經常一起發生，但惡心和嘔吐的神經藥理學不同，惡心可獨立發生［10］，在惡性腫瘤化學治療過程中較嘔吐更常見。目前，對于化學治療導致惡心的病理生理學機制尚不清楚［11］。NK1受體拮抗劑顯著改善了化學治療相關嘔吐［12-15］，但預防惡心的作用還不太確定。2017年的相關研究回顧了不同機構14項包含NK1受體拮抗劑的臨床隨機對照試驗，化學治療相關惡心被設定為臨床研究的一部分或次要終點；阿瑞匹坦- 昂丹司瓊-地塞米松方案雖在控制化學治療引起的嘔吐方面顯著優于昂丹司瓊- 地塞米松，但與昂丹司瓊- 地塞米松相比，在總體惡心控制方面并不優越［16-17］。一項Ⅲ期臨床試驗中對福沙匹坦進行了評估，研究組（福沙匹坦-昂丹司瓊-地塞米松）較對照組（昂丹司瓊-地塞米松）發生嚴重惡心的患者更少，但惡心發生率無顯著差異［18］。在奧沙利鉑治療結直腸癌患者的Ⅲ期臨床試驗中，使用福沙匹坦或阿瑞匹坦的女性患者未發生惡心的比例更高，表明NK1受體拮抗劑對女性可能有特殊益處［19］。目前，關于NK1類藥物對化學治療相關惡心的防治相關研究尚未得出確切、有效的結論［16］。惡心的病理生理學及更多以惡心為主要療效終點的臨床試驗的開展，將有助于確定預防惡心的最有效藥物組合。

3.3.2 藥物相互作用對福沙匹坦ADE 評價的影響

福沙匹坦通常聯合其他藥物用于CINV，可用于大于6個月以上的兒童和成人。不論是用于化學治療相關嘔吐，還是用于術后止吐，均涉及眾多合并用藥，合用如5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑、地塞米松、化學治療藥物等。福沙匹坦是細胞色素P450 3A4 酶（CYP3A4）的底物，同時也是弱CYP3A4 抑制劑［20］。一項關于福沙匹坦藥物相互作用的系統評價指出，對于接受地塞米松（口服，po）、甲潑尼龍（靜脈注射，iv）、咪達唑侖（po/iv）、羥考酮（po）或甲苯磺丁脲（po）的患者，應考慮對相應藥物進行劑量調整或使用福沙匹坦以外的止吐劑；接受博舒替尼（po）、卡巴他塞（iv）或環磷酰胺（iv）的患者應考慮使用不具有CYP3A4 活性的NK1受體拮抗劑；對于接受厄洛替尼（po）、帕唑帕尼（po）或塞替哌（iv）的患者，福沙匹坦也不是最優選擇［21］。上述藥物相互作用不僅對藥物治療效果有影響，也更易產生ADR。使用福沙匹坦時，醫師和藥師需高度關注藥物之間可能的互相作用，以避免或減少ADR的發生。

3.3.3 原發疾病對福沙匹坦ADE 評價的影響

福沙匹坦藥品說明書批準的適應證為預防化學治療或手術引起的惡心和嘔吐，但在該不良事件信號挖掘中，在胃腸系統的ADE 信號均占比最大，如惡心、便秘、腹瀉、消化不良等，但相關性都不高。因原發疾病的影響，不排除為化學治療或患者本身疾病進展導致的消化系統不良事件。對于排除原發疾病影響的ADE，應根據患者病情權衡利弊，對癥處理，如嚴重影響生活質量，可考慮停止使用。

本研究為上市后ADE 信號研究，數據來源于真實世界，樣本量大，是評價藥品安全風險的關鍵方法，但仍有局限性。FAERS 數據庫的部分數據存在缺失、錯誤、質量不高等情況，研究結果可能出現誤差。另外，本研究中為了減少遺漏的信號，聯用比例失衡法中的ROR 法、PRR法、MCA法以降低假陽性和假陰性信號的數量，但對于臨床中實際判斷目標藥物與目標ADE 的關聯性尚需進一步評估。所得結果與藥品說明書較一致，也發現了許多新的ADR；臨床工作者需關注福沙匹坦帶來的ADR，以便及早采取干預措施，保證患者用藥安全、有效，降低用藥風險。