鄭州地區(qū)60 歲以上復(fù)治肺結(jié)核患者的耐藥特點(diǎn)及影響因素調(diào)查

李欣錦，王姣峰

（1.鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河南 鄭州 450001；2.河南省人民醫(yī)院藥劑科 河南 鄭州 450001）

老年人因年齡增長(zhǎng)，機(jī)體功能逐漸減退，免疫力低下，基礎(chǔ)疾病增多，使得老年肺結(jié)核患者也逐漸增多[1]。其中，部分患者因未遵循醫(yī)囑治療、對(duì)抗結(jié)核藥物的不規(guī)范使用、耐藥、愈后復(fù)發(fā)等，在經(jīng)治療超過1 個(gè)月后，痰涂片又轉(zhuǎn)為陽性，即為復(fù)治肺結(jié)核。若長(zhǎng)期未得到規(guī)律規(guī)范治療，則會(huì)發(fā)展成為耐藥肺結(jié)核，相較于敏感性結(jié)核病，耐藥結(jié)核病的治愈率顯著較低，為臨床上治療耐藥結(jié)核病造成嚴(yán)重困擾[2]。目前，對(duì)于復(fù)治肺結(jié)核患者耐藥的發(fā)生機(jī)制尚未明確，且耐藥結(jié)核病患者的傳播時(shí)間長(zhǎng)、治療方案復(fù)雜、療程長(zhǎng)、治療費(fèi)用高、治療依從性低下、治愈率低，為國內(nèi)控制結(jié)核病帶來極大挑戰(zhàn)[3]。因此，進(jìn)一步了解老年肺結(jié)核患者的耐藥情況及產(chǎn)生耐藥的危險(xiǎn)因素，對(duì)臨床治療肺結(jié)核有重大意義。本研究針對(duì)鄭州地區(qū)60 歲及以上復(fù)治肺結(jié)核患者的耐藥特征及影響因素進(jìn)行分析，為治療老年復(fù)治肺結(jié)核患者制定有效的治療方案，達(dá)到優(yōu)質(zhì)的結(jié)核病防控效果提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—12 月鄭州市地區(qū)60 歲及以上復(fù)治肺結(jié)核患者為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS288-2017）》[4]中復(fù)治肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初治失敗或復(fù)發(fā)的患者；②年齡≥60 歲；③因結(jié)核病不規(guī)律或不合理使用抗結(jié)核藥物治療超過1 個(gè)月；④居住鄭州市地區(qū)超過1 年或有鄭州市戶籍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心肺功能不全者；②合并免疫缺陷者；③合并癌癥等全身重大疾病；④合并精神障礙者。根據(jù)上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)共納入208 例60 歲及以上復(fù)治肺結(jié)核患者，其中男120 例，女88 例；年齡60～85 歲，平均年齡（74.50±4.58）歲；并發(fā)癥：骨關(guān)節(jié)結(jié)核3 例，氣管支氣管結(jié)核22 例，神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核2 例，消化系統(tǒng)結(jié)核10 例。所有患者均簽字知情同意書，且經(jīng)河南省人民醫(yī)院醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)

根據(jù)《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[5]要求，患者在完成肝腎功能、凝血功能及心電圖等常規(guī)檢查后，禁食8 h，于次日清晨給予2%利多卡因局部吸入麻醉，使用電子支氣管鏡對(duì)病灶部位深部痰刷檢，使用噻吩-2-羧酸肼（TCH）和對(duì)硝基苯甲酸（PNB）作為鑒定培養(yǎng)基，將所得標(biāo)本使用BACTEC MGIT960 全自動(dòng)分枝桿菌培養(yǎng)管進(jìn)行分離培養(yǎng)。

1.2.2 藥物敏感試驗(yàn)

通過比例法使用BACTEC MGIT960 全自動(dòng)分枝桿菌培養(yǎng)藥敏儀進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)，檢測(cè)抗結(jié)核藥物包括左氧氟沙星（Levofloxacin，Lfx）、鏈霉素（streptomycin，Sm）、丙硫異煙胺（protionamide，Pto）、異 煙 肼（isonicotinyl hydrazide ，INH）、莫西沙星（moxifloxacin，Mfx）、利福平（rifampicin，RFP）、吡嗪酰胺（pyrazinamide ，CAS）、阿米卡星（amikacin，Am）、對(duì)氨基水楊酸（p-aminosalicylic acid，PAS）、卷曲霉素（capreomycin，Cm）、氯法齊明（chlofazimine，Cfz）及利奈唑胺（linezolid，Lzd）。藥物敏感性檢測(cè)試劑均購自美國BD 公司。試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)任一耐藥則定義為耐藥，納入耐藥組。

1.2.3 資料收集

收集患者的一般資料與病歷資料，包括性別、年齡、居住地（農(nóng)村、城市）、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、合并癥（高血壓、糖尿病）、既往用藥不規(guī)律（是、否）、既往治療中斷（是、否）；肺結(jié)核空洞（有、無）、肺野數(shù)（＜3 個(gè)肺野、≥3 個(gè)肺野）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均采用Shapiro-Wilk 正態(tài)分布檢驗(yàn)正態(tài)性，（±s）表示符合正態(tài)分布；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic 回歸分析60 歲及以上復(fù)治肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的相關(guān)因素，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 耐藥情況

208 例60 歲及以上的復(fù)治肺結(jié)核患者中，耐藥患者85 例（40.87%），敏感患者123 例（59.13%）。耐藥組患者中耐多藥21 例（24.71%），多耐藥28 例（32.94%），單耐藥36 例（42.35%），見表1。

表1 60 歲及以上復(fù)治肺結(jié)核耐藥患者的耐藥情況（n，%）

2.2 相關(guān)因素對(duì)復(fù)治肺結(jié)核病耐藥的影響

兩組性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、肺野數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組居住地、既往用藥不規(guī)律、既往治療中斷、肺結(jié)核空洞比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 相關(guān)因素對(duì)復(fù)治肺結(jié)核病耐藥的影響[n（%）]

2.3 復(fù)治肺結(jié)核病耐藥影響因素的Logistic 回歸分析

以60 歲及以上復(fù)治肺結(jié)核病患者是否耐藥為因變量（耐藥=1，敏感=0），將表2 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量（居住地、既往用藥不規(guī)律、既往治療中斷、肺結(jié)核空洞），相關(guān)因素賦值見表3；建立Logistic 多元回歸模型分析，結(jié)果顯示既往用藥不規(guī)律、既往治療中斷、肺結(jié)核空洞均是60 歲及以上復(fù)治肺結(jié)核病患者發(fā)生耐藥的危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05），居住地（城市）是60 歲及以上復(fù)治肺結(jié)核病患者發(fā)生耐藥的保護(hù)因素（OR＜1，P＜0.05），見表4。

表3 自變量賦值說明

表4 復(fù)治肺結(jié)核病耐藥影響因素的Logistic 回歸分析

3 討論

3.1 復(fù)治肺結(jié)核耐藥情況

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，208 例鄭州地區(qū)60 歲及以上的復(fù)治肺結(jié)核患者中，耐藥率高達(dá)40.87%，其中耐多藥為24.71%，多耐藥為32.94%，單耐藥為42.35%。RFP、INH、Sm 耐藥率較高，Mfx、CAS、Cfz、Pto、Lfx、Lzd 等耐藥率低，表明鄭州地區(qū)60歲及以上的復(fù)治肺結(jié)核患者發(fā)生耐藥率較高，且一線抗結(jié)核藥物耐藥率高于二線抗結(jié)核藥物。分析原因在于，臨床上RFP、INH、Sm 是肺結(jié)核的經(jīng)典治療方案，因此在長(zhǎng)期治療過程中易產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而影響治療效果。故，針對(duì)60 歲及以上的復(fù)治肺結(jié)核患者，在治療前可做好耐藥篩查，根據(jù)患者耐藥情況制定針對(duì)性治療方案[6]；同時(shí)，在初治肺結(jié)核患者時(shí)，需認(rèn)真落實(shí)直接面視督導(dǎo)化療管理，以此提高初治肺結(jié)核的治愈率，避免復(fù)治的發(fā)生[7]。

3.2 發(fā)生耐藥的單因素分析

本研究結(jié)果顯示，耐藥組患者居住地、既往用藥不規(guī)律、既往治療中斷、肺結(jié)核空洞與敏感組患者存在顯差異（P＜0.05），表明居住地、既往用藥不規(guī)律、既往治療中斷、肺結(jié)核空洞因素對(duì)復(fù)治肺結(jié)核患者發(fā)生耐藥有較大影響，因此在治療過程中需要對(duì)以上情況進(jìn)行干預(yù)。

3.3 發(fā)生耐藥的多因素分析

經(jīng)多因素Logistic 回歸分析顯示，居住地、既往用藥不規(guī)律、既往治療中斷、有肺結(jié)核空洞均是60歲及以上復(fù)治肺結(jié)核患者耐藥發(fā)生的重要影響因素，表明以上因素均可導(dǎo)致60 歲及以上復(fù)治肺結(jié)核患者耐藥的發(fā)生。分析原因在于：①居住地：居住地在農(nóng)村的老年復(fù)治肺結(jié)核患者，受到地方交通、文化程度等方面的影響，接受肺結(jié)核宣傳及教育較少，對(duì)肺結(jié)核疾病的嚴(yán)重性了解不夠深刻，無法及時(shí)接受治療；同時(shí)，農(nóng)村地區(qū)的經(jīng)濟(jì)與醫(yī)療衛(wèi)生條件較差，易出現(xiàn)治療中斷，影響治療效果，進(jìn)而出現(xiàn)耐藥情況的發(fā)生[8]。而居住地在城市的患者可及時(shí)就醫(yī)，獲得較好的醫(yī)療支持，進(jìn)而減少復(fù)治肺結(jié)核患者耐藥的發(fā)生。因此，做好農(nóng)村地區(qū)肺結(jié)核宣傳工作，提高農(nóng)村60 歲及以上的老人對(duì)復(fù)治肺結(jié)核的認(rèn)知，有利于提高復(fù)治肺結(jié)核的治愈率，降低耐藥的發(fā)生。②既往用藥不規(guī)律：60 歲及以上的老年復(fù)治肺結(jié)核患者，受到年紀(jì)及基礎(chǔ)疾病的影響，無法按時(shí)按量服藥，導(dǎo)致機(jī)體無法維持穩(wěn)定的濃度，進(jìn)而無法持續(xù)有效地控制結(jié)核桿菌，促使結(jié)合桿菌有機(jī)會(huì)發(fā)生變異，導(dǎo)致結(jié)核桿菌產(chǎn)生抗藥性[9]。因此，做好老年復(fù)治肺結(jié)核患者治療的督導(dǎo)工作，提高用藥規(guī)律性，以此獲得預(yù)期治療效果，避免耐藥的發(fā)生。③既往治療中斷：肺結(jié)核桿菌的繁殖力強(qiáng)，治療中斷導(dǎo)致剩下的部分細(xì)菌繼續(xù)繁殖，還會(huì)為耐藥菌提供緩沖時(shí)間，最終導(dǎo)致耐藥的發(fā)生[10]。因此，老年復(fù)治肺結(jié)核患者需要按時(shí)服藥，出現(xiàn)耐藥時(shí)可以根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整治療方案；對(duì)于依從性較差的患者，做好規(guī)范管理，提高患者遵醫(yī)依從性，避免治療中斷的發(fā)生，進(jìn)而改善肺結(jié)核病的預(yù)后[11]。④肺結(jié)核空洞：空洞型復(fù)治肺結(jié)核患者多存在病程長(zhǎng)、病情反復(fù)，長(zhǎng)期治療不愈等情況，其肺組織損害程度嚴(yán)重，病灶周圍廣泛纖維增生，且空洞中含有大量的結(jié)核桿菌突變株，其自然變異率高，易產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而影響肺結(jié)核患者的治療效果[12]。因此，針對(duì)空洞型復(fù)治肺結(jié)核患者，在治療時(shí)可以選擇介入治療，以提高局部藥物濃度，提高治療效果，降低耐藥的發(fā)生。

綜上所述，鄭州地區(qū)60 歲及以上復(fù)治肺結(jié)核患者的耐藥率較高，居住地、既往用藥不規(guī)律、既往治療中斷、肺結(jié)核空洞均是發(fā)生耐藥的影響因素。對(duì)此，合并上述因素的患者臨床上需要盡早展開耐藥篩查，嚴(yán)格按照肺結(jié)核病的診療規(guī)范要求進(jìn)行規(guī)范治療，增加復(fù)查及隨訪，確保老年患者得到規(guī)范管理治療，減少耐藥的發(fā)生，改善患者預(yù)后。