不同劑量貝伐珠單抗聯(lián)合化療在晚期非鱗NSCLC患者中的療效及安全性對比研究*

李靜靜 許金花 吳國峰 任亞俊 王 雪 張騫云

河北省滄州市中心醫(yī)院 1 呼吸與危重癥醫(yī)學科二科 2 麻醉二科 100021

肺癌是世界范圍內發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一[1],并且近年來我國人群肺癌的發(fā)病率和死亡率均呈明顯上升趨勢,以非小細胞肺癌(NSCLC)類型最為常見,占比超過80%[2]。由于肺癌初始癥狀不典型,許多患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是中晚期。采用標準的含鉑雙藥化療方案,患者5年生存率不足5%[3]。近年來許多基礎及臨床研究表明抗血管生成藥物可以作用于腫瘤微環(huán)境,與血管內皮生長因子(VEGF)相結合,阻止VEGF引發(fā)的腫瘤血管新生,從而達到抑制腫瘤增長的作用[4]。其中貝伐珠單抗是最早應用于臨床的抗血管生成藥物,其聯(lián)合含鉑雙藥化療方案用于晚期非鱗NSCLC患者中的療效已經(jīng)在多個臨床研究中得到確認[5],但同樣存在不可避免的副作用,因此在臨床中對于貝伐珠單抗應用劑量仍有不小的爭議,本文通過回顧性分析對比不同劑量貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞治療晚期非鱗NSCLC患者的療效以及對不良反應、安全性等情況的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2018年11月—2021年10月收治的92例晚期非鱗NSCLC患者,根據(jù)其不同治療方案分為兩組。低劑量組52例,男27例,女25例,年齡33～69歲,平均年齡(52.35±7.08)歲;常規(guī)劑量組40例,男22例,女18例,年齡35～74歲,平均年齡(53.62±6.98)歲。兩組一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05),具有可比性。選擇標準：(1)有組織病理學或細胞學證實病理為非鱗NSCLC;(2)有可測量的病灶;(3)生存周期≥12周;(4)ECOG評分 0～2 分;(5)既往未接受過貝伐珠單抗治療;(6)無腦轉移或有腦轉移但無癥狀者。排除標準：(1)無法配合規(guī)范治療患者;(2)合并嚴重心腦血管疾病;(3)存在明顯肝腎功能異常。

1.2 方法 低劑量組采用貝伐珠單抗(國藥準字S20200013,信達生物制藥有限公司)7.5mg/kg ,培美曲塞(國藥準字 H20051288,江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)500mg/m2,卡鉑(國藥準字 H10920028,齊魯制藥有限公司)AUC 4～5,靜脈滴注d1,每21d為1個周期。

常規(guī)劑量組采用貝伐珠單抗15mg/kg ,培美曲塞500mg/m2,卡鉑(AUC 4～5,靜脈滴注d1,每21d為1個周期;治療2個周期后評估療效,若有效繼續(xù)原方案進行,6個周期后原劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療,直至不能耐受或病情進展。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組血清CEA、CA125水平,均采用電化學發(fā)光法測定。(2)療效評價：按照世界衛(wèi)生組織(WHO) 提出的實體瘤療效判定標準[6],分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD),客觀緩解率(ORR)=CR+PR,疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD;無進展生存期(PFS)是指從治療開始至腫瘤進展或死亡的時間。(3)不良反應按美國癌癥研究所制定的常見毒性判定標準(NCI-CTC)評價, 分為0～4級。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清CEA、CA125水平比較 治療后兩組血清CEA、CA125水平均較治療前明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);常規(guī)劑量組指標稍低于劑量組,但差異不明顯(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清CEA、CA125比較

2.2 兩組近期療效比較 兩組間ORR、DCR對比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[n(%)]

2.3 兩組不良反應對比 大多數(shù)患者不良反應均可耐受,其中3～4級不良反應共有9例(9.8%),其中低劑量組最常見的1～2級不良反應為白細胞減少(23.1%)和肝功能不全(23.1%),常規(guī)劑量組最常見的為白細胞減少(32.5%)和高血壓(17.5%);低劑量組3級以上不良反應為白細胞減少、血小板減少、惡心,發(fā)生率分別為1.9%、3.8%、1.9%,常規(guī)劑量組為白細胞減少、高血壓、血小板減少、惡心,發(fā)生率分別為2.5%、5.0%、2.5%、2.5%。常規(guī)劑量組不良反應發(fā)生率高于低劑量組(P<0.05),見表3。

表3 兩組不良反應比較[n(%)]

3 討論

肺癌是世界性公共衛(wèi)生問題,隨著其發(fā)病率逐年升高、死亡率居高不下的情況,肺癌患者越來越多,對社會的經(jīng)濟負擔越來越重,因此找到肺癌最合理的治療方法、減輕患者家庭及社會的經(jīng)濟負擔、最大限度地延長患者的生存期成為臨床面臨的重要問題。

貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白IgG1抗體,可通過與VEGF結合從而抑制其與VEGF受體間的相互作用,從而抑制腫瘤血管的生成,切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應,阻止腫瘤生長、發(fā)展及轉移等[7]。目前為止,已有多個研究證實,對于晚期非鱗NSCLC患者來說,貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥較單純化療,其總生存期(OS)、中位無進展生存期(mPFS)、ORR等均有明顯提高[8-9]。因此多個臨床指南均推薦此聯(lián)合療法為晚期非鱗NSCLC患者的一線治療方案[4]。有臨床研究顯示,在0.1～10mg/kg體內貝伐珠單抗抗體濃度隨著給藥劑量升高而增加[10],提高其給藥劑量可提高體內藥物暴露水平,從而使內皮細胞數(shù)量逐漸減少,增殖明顯放緩;同時,在體內動物模型中發(fā)現(xiàn),貝伐珠單抗給藥劑量越高,小鼠體內腫瘤生長越緩慢,也就是說,腫瘤抑制效應同樣呈現(xiàn)劑量依賴性。但因研究事件尚早,劑量未研究至15mg/kg。因貝伐珠單抗有毒副作用,如高血壓、蛋白尿等,且費用昂貴,在臨床應用中稍有受限,因此對于應用劑量高低不一。在我國回顧性研究[11]中發(fā)現(xiàn),對比7.5mg/kg和15mg/kg給藥,聯(lián)合化療治療晚期非鱗NSCLC患者,其OS、mPFS無明顯差異,而本文結論與其結果基本一致,并且常規(guī)劑量下,不良反應也會隨之增多。

綜上所述,臨床中考慮到患者綜合因素,可以給予貝伐珠單抗7.5mg/kg聯(lián)合化療,同樣取得不錯的療效。但因本文樣本量偏少,可能存在一定的偏倚,待繼續(xù)大量樣本證實;另外,因未統(tǒng)計OS,因此需繼續(xù)隨訪后得出進一步結論。不過,值得思考的是,在同樣療效的情況下,是否可以減少劑量應用,增加安全性的同時,減輕患者的經(jīng)濟負擔。