以咯血為主訴的惠普爾養障體肺炎1例

韓穎潔 張文瑩 張小河

廣東省揭西縣人民醫院 515400

惠普爾病(Whipple’s disease,WD)是一種少見的慢性復發性累及多系統的全身感染性疾病,由美國病理學家George Hayt Whiple在1907年首次報告。就目前的研究結論顯示,惠普爾病主要由細菌感染誘發,主要的致病菌為惠普爾養障體,亦發現棒狀菌、類菌體、嗜血桿菌等也可致病。上述致病菌進入人體組織后,導致大量吞噬細胞聚集,由于細胞及吞噬細胞的廣泛浸潤,會出現一系列臨床癥狀。相關研究表明[1],免疫缺陷可能與惠普爾病的發生有關,該病臨床表現多樣,無特異性,前驅期表現為多發性關節炎、疲勞、體重減輕和貧血,接著發展為腹痛、腹脹、脂肪瀉和惡病質,其他臨床表現包括心內膜炎、心肌炎、心包炎和神經系統病癥等。本文對1例以咯血為主訴的惠普爾養障體肺炎的診斷過程及治療體會進行分析如下。

1 病例資料

患者男性,60歲,因“勞力性氣促2d余,加重伴咯血半天”于2022年5月14日入院,患者于入院前2d開始勞力性氣促,休息后可緩解,伴輕微咳嗽、咳痰,咳稀白痰,惡寒、低熱,但體溫不詳。自覺胸悶,無胸痛、胸部壓榨感,無伴惡心、嘔吐,無伴腹脹、腹瀉、腹痛,無雙下肢浮腫,無呼吸困難,無夜間端坐呼吸。當地診所給予吸氧等對癥治療,癥狀稍好轉。半天前癥狀再發,顯著胸悶,勞力后更明顯,咳嗽劇烈,并出現咯血,呈整團血塊,鮮紅色,量約20ml。自覺胸悶加重、恐慌感,急診入院。

個人史：少量抽煙20余年,2～4根/d,不喝酒,為體力勞動者。家中無貓、狗、鳥等寵物飼養史。無消化道疾病史,無糖尿病、高血壓等病史。查體：體溫：36.6℃,心率：111次/min,呼吸：24次/min,血壓：160/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神清,自主體位。呼吸稍促,雙側呼吸音稍粗,未聞及干濕性啰音。心率111次/min,律齊,無雜音。其余均無異常。入院即行胸部CT(見圖1)：(1)左肺下葉可見團片狀軟組織密度影,大小約4.8cm×3.5cm×4.6cm,略呈分葉狀,邊緣毛糙可見長短不一細小毛刺征,邊緣模糊,不除外周圍型肺癌,建議進一步增強掃描或穿刺活檢;(2)右肺上葉前段結節,建議隨診復查或PET-CT檢查;(3)雙肺上葉小葉中心型肺氣腫。心電圖：竇性心動過速。

相關輔助檢查：血常規五分類套餐：白細胞 8.21×109/L、紅細胞 4.50×1012/L、血紅蛋白132g/L、血小板 208×109/L、中性粒細胞百分比 83.00%、淋巴細胞百分比 10.20%。腫瘤四項：癌胚抗原 3.27ng/ml、糖類抗原12 519.79U/ml、糖類抗原19-9<0.600U/ml、甲胎蛋白 <0.605ng/ml。降鈣素原<0.1ng/ml,C-反應蛋白93.82mg/L↑、超敏C-反應蛋白>10.00mg/L↑,血清淀粉樣蛋白>550.00 mg/L↑。N末端-B型鈉尿肽前體64.40pg/ml,D-二聚體0.49mg/L,鐵蛋白487.60ng/ml↑。其余結果均正常。

入院診斷：咯血,肺占位性病變,肺癌待排。入院后先按肺部感染處理,予以頭孢曲松鈉(深圳立健藥業有限公司,批準文號：國藥準字H20058024,規格：0.5g/支) 2.0g 靜脈滴注。第2天患者咯血即停止,癥狀亦有所好轉。

因胸部CT考慮不排除外周型肺癌,2022年5月16日行電子支氣管鏡檢查：支氣管黏膜炎癥,未見異物、新生物及活動性出血。肺泡灌洗液行呼吸道病原體PCR檢測24項病原體及病原微生物宏基因。2022年5月17日行胸部增強CT提示：(1)左肺下葉異常密度影,考慮炎性改變可能性大,建議治療后復查或穿刺活檢明確診斷;(2)右肺上葉前段結節,建議定期復查;(3)雙肺上葉小葉中心型肺氣腫。2022年5月18日肺泡灌洗液呼吸道病原體檢測二十四項結果為陰性。支氣管灌洗液體液細胞學：查見鱗狀上皮細胞、纖毛柱狀上皮細胞、塵細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、未見惡性腫瘤細胞。灌洗液細菌學培養7d后報陰性。

2022年5月19日在CT引導下行經皮肺穿刺,左肺下葉病理提示：炎性纖維組織增生伴實變,考慮球形肺炎,可做免疫組化。5月25日免疫組化診斷：(左肺下葉)炎性纖維組織增生伴實變,符合球形肺炎。此時完全排除肺癌。2022年5月22日病原微生物宏基因組報告檢測結果：恵普爾養障體(序列數44)。考慮惠普爾養障體可累及消化道,動員患者行胃腸鏡檢查,患者拒絕,遂于2022年5月23日予以彩超檢查：心臟：左室舒張功能減退,收縮功能正常;肝膽脾胰、雙腎、膀胱、前列腺未見明顯異常聲像。

查詢資料提示惠普爾養障體感染對頭孢曲松、多西環素、甲氧芐啶—磺胺甲噁等敏感,而初入院時即使用頭孢曲松靜脈滴注,且用后患者即停止咯血,胸悶、勞力性氣促、氣急、咳嗽、咳痰等癥狀逐漸好轉,遂繼續使用該藥。5月27日復查胸部CT示(見圖2)：左肺下葉背段胸膜下見團片狀軟組織密度影,大小約5.5cm×2.3cm×4.5cm,略呈分葉狀,邊緣毛糙可見長短不一細小毛刺征,邊緣模糊。考慮炎性改變可能性大,較前明顯吸收縮小。6月10日復查胸部CT示(見圖3)：左肺下葉背段胸膜下見團片狀軟組織密度影,大小約4.8cm×2.3cm×4.4cm,略呈分葉狀,邊緣毛糙可見長短不一細小毛刺征,邊緣模糊。考慮炎性改變可能,較前縮小。最后診斷：惠普爾養障體肺炎。

圖2 5月27號復查CT示

圖3 6月10號復查胸部CT示

2 討論

惠普爾養障體(Tropheryma whipplei,TW)是一種革蘭氏陽性桿菌,且為條件致病菌,可以引起一種少見疾病——WD,多見于有污土、污水接觸史及免疫缺陷的人群。該病以腸道發病為主,但近年來越來越多地報道該菌亦可引起肺部感染。該菌幾乎不可體外培養,因此傳統的微生物學檢測方法不可能診斷本病,一般需聚合酶鏈反應(qPCR)技術和(或)宏基因組下一代測序(mNGS)技術進行診斷。這兩種方法均需有相應的化驗室設備和合格、適當的標本,在無條件的醫療單位診斷本病相當困難,統計資料顯示,從發病開始到診斷平均中位數為6年。細菌感染是目前發現針對惠普爾病最主要的致病因素,考慮在疾病活動期,通過發病部位的活檢標本可以發現相關的菌類,如革蘭氏陽性桿菌,還有棒狀菌、類菌體等[2]。流行病學調查中發現,惠普爾病多見于男性,男女發病之比為(4～8)∶1,好發于30～50歲中年人群,平均發病年齡為39歲。據報道,WD多累及胃腸道、心血管系統、呼吸系統、中樞神經系統、骨骼系統及皮膚等全身多系統。最常見癥狀為體重下降、腹瀉等,其他較常見的癥狀有游走性關節炎、心包炎、心內膜炎、葡萄膜炎及多種神經系統受累癥狀。在典型的WD中有30%～40%患者發生肺部受累,出現胸腔積液、肺浸潤或縱隔肉芽腫性腺病。

本病例并無免疫缺陷,但是農村中、老年體力勞動者,男性,有接觸污水、污土的機會。患者以急起的咳嗽、勞力性氣促入院,且典型癥狀為咯血,既往史并無類似癥狀發作。最具意義的影像學結果為左下肺的占位性病變。接診后,按常規予以支氣管鏡檢及灌洗治療,其主要的目的是能灌出脫落的癌細胞,因主要考慮到外周型肺癌以腺癌居多。雖然灌洗液并未發現脫落的癌細胞,但是為了避免出現誤診漏診的情況,后續仍然予以CT引導下行結節穿刺并行病理活檢。病理結果回報為球形肺炎。

對于咯血患者,同時發現下肺有可疑炎癥包塊者,還要考慮是否有可能為支氣管擴張、慢性肺部感染,甚至也有較少可能的結核感染,因此對可能的病原微生物學檢查有重要的臨床意義。本例肺泡灌洗液細菌培養為陰性,且熒光實時PCR檢查24種病原微生物主要針對的是病毒,也未能有陽性發現,也沒有發現結核桿菌DNA。而對肺泡灌洗液進行高通量宏基因二代測序,以期對病原學做出更精準的判斷,在入院1周后宏基因測宏報告檢出“惠普爾養障體”,序列數為44。而資料顯示,該菌對頭孢曲松敏感,而本例入院即使用本藥,且效果顯著。據此可以診斷為肺部惠普爾養障體肺部感染[3]。經2周頭孢曲松治療后出院,并囑患者繼續服用多西環素(江蘇聯環藥業股份有限公司,產品批號：20200514) 50mg bid。后續胸部CT復查顯示,病灶持續縮小,患者于5月28日出院,隨訪仍在繼續。

目前大多數觀點認為WD是一種慢性感染性疾病,常同時累及胃腸道、肺部、中樞神經系統等多部位,且為機會性感染。國外研究顯示,HIV感染、吸入性肺炎、低CD4水平、使用TNF-α抑制劑、耶氏肺孢子蟲感染時,TW在肺泡灌洗液中的檢出率增加,TW導致肺炎的可能性就增加,是否存在單純的TW急性肺炎,還需要進一步的基礎研究支持。

二代測序技術(next-generation sequencing,NGS)是相對于一代測序技術而言的新型測序方法,可以同時測定幾百萬甚至上億條核酸序列,其優勢是通量高、敏感性高。在微生物檢測中,NGS技術可用于宏基因組測序、全基因組測序、轉錄組測序、目標基因測序等。宏基因組二代測序(metagenome next-generation sequencing,mNGS)技術指采用NGS技術對特定標本中所有核酸序列進行測序。mNGS能全覆蓋檢測細菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、真菌、病毒和寄生蟲等所有病原體,該方法能無偏倚性檢測各種病原體,彌補了傳統病原學檢測方法的不足,在感染性疾病的診斷中顯示出巨大的臨床應用價值,已被多個指南和共識推薦。mNGS當然也可檢出TW,但多數觀點認為以當mNGS顯示 TW 存在且可能有意義時,應換不同的方法進行驗證(主要是菌種特異性PCR方法),且應依據患者不同的免疫狀態給出相應的判斷。當患者免疫受損時,肺泡灌洗液有TW檢出,且序列數較高時,如條件允許,應換一種方法驗證,如結果一致,則診斷為致病原。當免疫功能正常時,肺泡灌洗液有TW檢出,且序列數較高,也建議盡量換用另一種方法驗證,以求確診。如有TW檢出,且按照相應抗菌方法治療效果滿意,也可佐證這一診斷[4]。

本病例處于基層單位,且入院時雖然癥狀稍重,但用藥后癥狀好轉很快,患者非常滿意,且亦無第二種可供選擇的

方法可以驗證TW所致的急性肺部感染,因此未行驗證。但完全可以認為是極可能的,或者是TW相關的急性肺部感染。既往報道指出[5],該菌對頭孢曲松、多西環素、甲氧芐啶—磺胺甲噁等敏感,本病例使用頭孢菌松后效果也很突出,出院后繼續使用多西環素口服1個月,復查CT炎癥基本消退。從治療效果來看,TW相關性肺部感染也可以成立,截至目前,研究仍在進行中。

綜上所述,惠普爾養障體肺炎多為慢性感染,但也可以急性起病來診,而診斷方面,宏基因組下一代測序(mNGS)技術為提供了有力的診斷依據。