CuI催化的A3-偶聯反應合成鄰羥基苯基丙炔胺類化合物的研究

樊陳莉　謝吉娜　惠文杰　 陳浩宇　何心偉

摘要：丙炔胺類化合物因其具有多個反應位點而在有機合成中具有廣泛的應用。本文發展了一種CuI催化的水楊醛、四氫吡咯和末端炔的A³-偶聯反應合成鄰羥基苯基丙炔胺衍生物的方法。水楊醛和芳基乙炔中無論是吸電子基團還是供電子基團均能較好的適用于該反應，且水楊醛中含有多個取代基時也能得到相應的目標產物，并利用¹H，¹³C NMR和HRMS等手段對目標化合物的結構進行了表征。該合成方法具有操作簡單、合成效率高和取代基容忍性好等優點，為鄰羥基苯基丙炔胺類化合物的合成提供了一種新的合成思路。

關鍵詞：A³-偶聯反應；丙炔胺；水楊醛；苯乙炔

中圖分類號：O626文獻標志碼： A文章編號：1001-2443（2023）02-0138-08

丙炔胺是一類具有廣泛用途的含氮化合物，近年來在藥理和藥物化學領域的應用日益廣泛［1］。優降寧［2］、雷沙吉蘭［3］、司來吉蘭［4］等丙炔胺衍生物被發現在治療帕金森癥和阿爾茲海默癥等精神類疾病中具有很好的效果。此外，丙炔胺類化合物具有多個反應位點，早期通過金屬催化和環加成反應等用于合成脂肪族或芳香族雜環化合物，如吡咯、咪唑、吡唑、喹啉等重要含氮雜環化合物［5-6］。近期，丙炔胺類化合物的多樣性化學轉化在天然產物和功能材料分子合成中也得到了廣泛應用［7-8］。因此，其合成方法也備受關注。結構簡單的丙炔胺化合物可以通過炔基鹵化物或炔酸酯類化合物的氨基化反應得到［9-11］。此外，醛或酮的還原氨化也成為構建丙炔胺骨架常用且高效的合成方法［12］。過去十年，過渡金屬催化的末端炔類化合物對亞胺的加成反應已成為合成丙炔胺的一種較流行的方法［13］。但是，這些方法大多存在反應條件苛刻、反應時間長或使用當量金屬催化劑等缺陷，因此，需要發展簡單、高效的合成丙炔胺類化合物的方法。

醛或酮與氨和炔的三組分偶聯反應稱之為A³-偶聯反應，已成為近年來直接構建丙炔胺類化合物的通用方法［14-15］，該方法通過使用催化量的金屬催化劑（如Cu， Ag， Au， In等）在溫和實驗條件下實現丙炔胺類化合物的高效合成［16-20］。此外，手性催化劑調控的不對成A³-偶聯反應［21］及金屬催化的串聯脫羧A³-偶聯反應［22-23］被廣泛應用于合成手性丙炔胺類化合物和非對稱丙炔胺或3-氨基-1，4-烯炔化合物等。在綠色化學理念指導下，各種負載的銅催化劑被制備并用于無溶劑下的A³-偶聯反應，這種催化劑具有較好的可回收性，但其催化劑回收過程的成本仍然很高［24-28］。因此，有必要尋找一種簡單有效的合成丙炔胺衍生物的方法。本文以廉價易得的CuI為催化劑，利用水楊醛、四氫吡咯和末端炔的A³-偶聯反應實現一種結構新穎的鄰羥基苯基丙炔胺類化合物的克級規模合成，為丙炔胺類化合物在有機合成中的應用提供了依據。設計合成路線如圖1所示。

1 實驗部分

1.1 實驗試劑和儀器

BRUKER-AV-500型核磁共振儀（500 MHz，CDCl₃為溶劑，TMS為內標） ; X-4 數字顯示顯微熔點測定儀（北京泰克儀器有限公司，溫度計未經校正）。

實驗所用溶劑和試劑均為分析純（可直接使用）。

1.2 丙炔胺衍生物的合成步驟

在裝有磁性攪拌棒的25 mL圓底燒瓶中加入胺（6.5 mmol）、醛（5.0 mmol）、乙炔（6.5 mmol）、碘化亞銅（I） （20 mol%）和甲苯（10 mL）。將混合物脫氣并回填氮氣，然后在預熱至80 °C的油浴中攪拌8小時（TLC監測）。反應完成后（薄層色譜法測定），將反應混合物冷卻至室溫，用CH₂Cl₂（10 mL）稀釋，通過硅膠薄層過濾。用CH₂Cl₂洗滌濾餅，將組合濾液在真空中濃縮。采用硅膠閃柱色譜法對粗品進行純化，得到相應的丙炔胺3a-3u。

1.3 產物表征數據

2-（3-Phenyl-1-（pyrrolidin-1-yl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3a）： White solid （85%， 1.18 g）; mp = 80～81 °C，

¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.55～7.52 （m， 3H）， 7.37～7.35 （m， 3H）， 7.23 （t， J = 7.5 Hz， １H）， 6.87～6.84 （m， 2H）， 5.29 （s， 1H）， 2.92～2.87 （m， 2H）， 2.83～2.79 （m， 2H）， 1.91～1.85 （m， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 157.6， 131.9， 129.3， 128.6， 128.4， 127.8， 122.5， 122.1， 118.9， 116.3， 89.0， 82.9， 57.0， 48.9， 23.8; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₁₉H₁₉NO ［M + H］⁺278.1539， found 278.1538.

2-（1-（Pyrrolidin-1-yl）-3-（p-tolyl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3b）： White solid （87%， 1.27 g）; mp = 61～62 ℃，

¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.54 （d， J = 7.5 Hz， 1H）， 7.43 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 7.21 （t， J = 7.5 Hz， 1H）， 7.17 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 6.86～6.83 （m， 2H）， 5.28 （s，¹H）， 2.88 （s， 2H）， 2.81～2.79 （m， 2H）， 2.37 （s， 3H）， 1.87 （s， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 157.5， 138.7， 131.8， 129.3， 129.1， 127.9， 122.2， 119.4， 119.0， 116.3， 89.2， 82.1， 56.9， 48.9， 23.8， 21.5; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₂₀H₂₁NO ［M + H］⁺292.1695， found 292.1694.

2-（3-（4-Chlorophenyl）-1-（pyrrolidin-1-yl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3c）： White solid （80%， 1.24 g）; mp = 69～70 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.49 （d， J = 7.5 Hz，¹H）， 7.45 （d， J = 8.5 Hz， 2H）， 7.33 （d， J = 8.5 Hz， 2H）， 7.22 （t， J = 7.5 Hz，¹H）， 6.86～6.83 （m， 2H）， 5.27 （s，¹H）， 2.87 （s， 2H）， 2.81～2.79 （m， 2H）， 1.88 （s， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 157.5， 134.8， 133.8， 133.2， 129.6， 129.0， 128.8， 127.9， 122.0， 119.2， 116.6， 88.0， 84.1， 57.1， 49.2， 23.9; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₁₉H₁₈ClNO ［M + H］⁺312.1149， found 312.1147.

4-Methyl-2-（3-phenyl-1-（pyrrolidin-1-yl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3d）： Yellow oil （82%， 1.19 g）;¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.54～7.52 （m， 2H）， 7.37～7.35 （m， 3H）， 7.31 （s， 1H）， 7.02 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 6.76 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 5.23 （s， 1H）， 2.89～2.85 （m， 2H）， 2.82～2.77 （m， 2H）， 2.28 （s， 3H）， 1.88～1.85 （m， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 155.1， 131.9， 129.7， 128.5， 128.4， 128.3， 128.0， 122.6， 121.8， 116.0， 88.8， 83.1， 57.0， 48.9， 23.8， 20.7; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₂₀H₂₁NO ［M + H］⁺292.1695， found 292.1696.

4-Methyl-2-（1-（pyrrolidin-1-yl）-3-（p-tolyl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3e）： Yellow solid （89%， 1.36 g）; mp = 67～68 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.43 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 7.31 （s， 1H）， 7.17 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 7.02 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 6.75 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 5.23 （s， 1H）， 2.89～2.85 （m， 2H）， 2.81～2.77 （m， 2H）， 2.38 （s， 3H）， 2.28 （s， 3H）， 1.88～1.85 （m， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 155.1， 138.7， 131.8， 129.7， 129.1， 128.3， 128.0， 121.9， 119.5， 116.0， 89.0， 82.3， 57.0， 48.9， 23.8， 21.5， 20.7; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₂₁H₂₃NO ［M + H］⁺306.1852， found 306.1850.

2-（3-（4-Chlorophenyl）-1-（pyrrolidin-1-yl）prop-2-yn-1-yl）-4-methylphenol （3f）： Yellow solid （86%， 1.40 g）; mp = 79～80 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.46 （d， J = 8.5 Hz， 2H）， 7.34 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 7.03 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 6.76 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 5.20 （s， 1H）， 2.84 （s， 2H）， 2.79～2.77 （m， 2H）， 2.28 （s， 3H）， 1.87 （s， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 155.0， 134.6， 133.1， 129.8， 128.7， 128.2， 128.1， 121.6， 121.0， 116.1， 87.7， 84.3， 57.1， 49.1， 23.8， 20.7; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₂₀H₂₀ClNO ［M + H］⁺326.1306， found 326.1307.

4-Chloro-2-（3-phenyl-1-（pyrrolidin-1-yl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3g）： Yellow solid （75%， 1.17 g）; mp = 61～62 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.54～7.52 （m， 2H）， 7.50 （d， J = 7.5 Hz， 1H）， 7.38～7.35 （m， 3H）， 7.17 （d， J = 8.5 Hz， 1H）， 6.78 （d， J = 8.5 Hz， 1H）， 5.24 （s， 1H）， 2.88 （s， 2H）， 2.80～2.76 （m， 2H）， 1.89～1.86 （m， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 156.3， 131.9， 129.1， 128.8， 128.4， 127.7， 123.6， 122.2， 117.5， 89.5， 82.0， 56.7， 48.9， 23.8; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₁₉H₁₈ClNO ［M + H］⁺312.1149， found 312.1146.

4-Chloro-2-（1-（pyrrolidin-1-yl）-3-（p-tolyl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3h）： White solid （88%， 1.43 g）; mp = 75～76 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.50 （s， 1H）， 7.43 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 7.18～7.15 （m， 3H）， 6.78 （d， J = 8.5 Hz， 1H）， 5.24 （s， 1H）， 2.88 （s， 2H）， 2.79～2.78 （m， 2H）， 2.38 （s， 3H）， 1.87 （s， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 156.2， 139.0， 131.8， 129.2， 129.1， 127.8， 123.7， 123.6， 119.1， 117.6， 89.7， 81.1， 56.6， 48.9， 23.8， 21.5; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₂₀H₂₀ClNO ［M + H］⁺326.1306， found 326.1303.

4-Chloro-2-（3-（4-chlorophenyl）-1-（pyrrolidin-1-yl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3i）： Yellow solid （80%， 1.38 g）; mp = 94～95 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.46 （d， J = 8.5 Hz， 3H）， 7.34 （d， J = 8.5 Hz， 2H）， 7.17 （d， J = 8.5 Hz， 1H）， 6.78 （d， J = 8.5 Hz， 1H）， 5.21 （s， 1H）， 2.85 （s， 2H）， 2.78～2.76 （m， 2H）， 1.88 （s， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 156.2， 134.9， 133.7， 133.2， 128.9， 128.8， 127.6， 123.6， 123.4， 120.6， 117.7， 88.4， 83.1， 56.7， 49.0， 23.8; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₁₉H₁₇Cl₂NO ［M + H］⁺346.0760， found 346.0757.

2-Bromo-6-（1-（pyrrolidin-1-yl）-3-（p-tolyl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3j）： Yellow solid （82%， 1.51 g）; mp = 86～87 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.49～7.45 （m， 2H）， 7.42 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 7.17 （d， J = 7.5 Hz， 2H）， 6.72 （t， J = 7.5 Hz， 1H）， 5.28 （s， 1H）， 2.92～2.90 （m， 2H）， 2.81～-2.80 （m， 2H）， 2.37 （s， 3H）， 1.88 （s， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 154.6， 139.0， 132.7， 131.8， 129.2， 127.1， 123.3， 119.6， 119.1， 110.3， 89.7， 81.2， 57.1， 48.8， 23.8， 21.6; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₂₀H₂₀BrNO ［M + H］⁺370.0801， found 370.0799.

2-Bromo-4-chloro-6-（3-（4-methoxyphenyl）-1-（pyrrolidin-1-yl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3k）： Yellow solid （75%， 1.58 g）; mp = 86～87 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.47～7.45 （m， 4H）， 6.89 （d， J = 8.5 Hz， 2H）， 5.24 （s， 1H）， 3.83 （s， 3H）， 2.91～2.90 （m， 2H）， 2.80～2.78 （m， 2H）， 1.90～1.88 （m， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 160.1， 153.5， 133.4， 131.9， 127.1， 124.2， 123.5， 114.1， 113.8， 110.6， 90.0， 79.6， 56.9， 55.3， 48.8， 23.8; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₂₀H₁₉BrClNO₂［M + H］⁺422.0339， found 422.0333.

2，4-Di-tert-butyl-6-（1-（pyrrolidin-1-yl）-3-（p-tolyl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3l）： Yellow solid （70%， 1.41 g）; mp = 74～75 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.51 （s， 1H）， 7.43 （d， J = 6.5 Hz， 2H）， 7.27 （s， 1H）， 7.18 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 5.26 （s， 1H）， 2.88 （s， 2H）， 2.80 （s， 2H）， 2.38 （s， 3H）， 1.87 （s， 4H）， 1.45 （s， 9H）， 1.33 （s， 9H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 154.0， 140.0， 138.5， 135.4， 131.7， 129.1， 123.3， 122.7， 121.4， 119.8， 89.0， 82.9， 57.4， 48.7， 34.9， 34.3， 31.6， 29.6， 24.0， 22.6， 21.5; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₂₈H₃₇NO ［M + H］⁺404.2947， found 404.2944.

4-Bromo-2-（3-（3-chlorophenyl）-1-（pyrrolidin-1-yl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3m）： Yellow solid （75%， 1.47 g）; mp = 74～75 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.57 （s， 1H）， 7.51 （s， 1H）， 7.42 （d， J = 7.5 Hz， 1H）， 7.36 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 7.32～7.28 （m， 2H）， 6.74 （d， J = 8.5 Hz， 1H）， 5.22 （s， 1H）， 2.85 （s， 2H）， 2.79～2.75 （m， 2H）， 1.90～1.87 （m， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 156.7， 134.3， 132.2， 131.8， 130.4， 130.1， 129.7， 129.1， 123.8， 118.2， 110.8， 88.1， 83.3， 56.6， 49.0， 23.8; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₁₉H₁₇BrClNO ［M + H］⁺ 392.0233， found 392.0234.

4-Nitro-2-（3-phenyl-1-（pyrrolidin-1-yl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3n）： Red solid （68%， 1.09 g）; mp = 72～73 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 8.56 （s， 1H）， 8.13 （d， J = 9.0 Hz， 1H）， 7.38 （d， J = 9.0 Hz， 1H）， 7.32～7.29 （m， 2H）， 7.26～7.21 （m， 3H）， 4.25 （s， 2H）， 3.44 （s， 4H）， 2.02 （s， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 156.3， 147.2， 143.0， 138.1， 128.6， 128.3， 126.6， 126.1， 119.4， 119.2， 117.1， 111.6， 111.5， 52.1， 33.2， 25.3; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₁₉H₁₈N₂O₃［M + H］⁺323.1390， found 323.1386.

2-（1-（Pyrrolidin-1-yl）non-2-yn-1-yl）phenol （3o）： Yellow oil （72%， 1.03 g）;¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.47 （d， J = 7.5 Hz， 1H）， 7.19 （t， J = 7.5 Hz， 1H）， 6.84～6.81 （m， 2H）， 5.03 （s， 1H）， 2.81～2.77 （m， 2H）， 2.73～2.68 （m， 2H）， 2.34 （t， J = 7.5 Hz， 2H）， 1.85～1.82 （m， 4H）， 1.62～1.56 （m， 2H）， 1.49～1.43 （m， 2H）， 1.36～1.32 （m， 4H）， 0.91 （t， J = 7.5 Hz， 3H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 157.6， 129.1， 127.8， 122.7， 118.7， 116.0， 89.6， 73.3， 56.6， 48.6， 31.3， 28.8， 28.5， 23.8， 22.6， 18.7， 14.0; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₁₉H₂₇NO ［M + H］⁺286.2165， found 286.2163.

4-Bromo-2-（3-（cyclohex-1-en-1-yl）-1-（pyrrolidin-1-yl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3p）： Yellow solid （87%， 1.56 g）; mp = 76～77 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.56 （s， 1H）， 7.30 （d， J = 7.5 Hz， 1H）， 6.72 （d， J = 8.5 Hz， 1H）， 6.24 （s， 1H）， 5.14 （s， 1H）， 2.82 （s， 2H）， 2.73 （s， 2H）， 2.23 （s， 2H）， 2.16 （s， 2H）， 1.87 （s， 4H）， 1.71 （s， 2H）， 1.65 （s， 2H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 156.8， 135.9， 131.9， 130.6， 124.4， 119.9， 118.0， 110.7， 91.5， 78.9， 56.5， 48.7， 29.4， 25.6， 23.8， 22.2， 21.4; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₁₉H₂₂BrNO ［M + H］⁺360.0957， found 360.0953.

4-Bromo-2-（1-（pyrrolidin-1-yl）-3-（thiophen-3-yl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3q）： White solid （87%， 1.57 g）; mp = 101～102 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.60 （s， 1H）， 7.55 （s， 1H）， 7.31 （s， 2H）， 7.19 （s， 1H）， 6.74 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 5.21 （s， 1H）， 2.86 （s， 2H）， 2.78 （s， 2H）， 1.87 （s， 4H）， 1.71 （s， 2H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 156.8， 132.1， 130.6， 130.0， 129.6， 125.6， 124.1， 121.1， 118.1， 110.8， 84.6， 81.6， 56.7， 48.9， 23.8; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₁₇H₁₆BrNOS ［M + H］⁺364.0188， found 361.0189.

2-（3-Phenyl-1-（piperidin-1-yl）prop-2-yn-1-yl）phenol （3r）： White solid （80%， 1.16 g）; mp = 83～84 °C，

¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.56～7.54 （m， 3H）， 7.38～7.35 （m， 3H）， 7.22 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 6.87～6.84 （m， 3H）， 5.11 （s， 1H）， 2.76～2.72 （m， 4H）， 1.89 （br， 6H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 157.6， 131.9， 129.4， 128.6， 128.5， 128.4， 122.6， 121.3， 119.0， 116.4， 89.8， 82.3， 61.0， 25.9， 23.9; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₂₀H₂₁NO ［M + H］⁺292.1695， found 292.1693.

2-（1-Morpholino-3-phenylprop-2-yn-1-yl）phenol （3s）： Yellow solid （68%， 0.99 g）; mp = 98～99 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.57～7.54 （m， 3H）， 7.38～7.35 （m， 3H）， 7.27～7.23 （m， 2H）， 6.91～6.87 （m， 2H）， 5.12 （s， 1H）， 3.81 （s， 4H）， 2.81 （s， 4H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 156.9， 131.9， 129.8， 128.8， 128.1， 122.1， 120.5， 119.5， 118.7， 90.5， 81.4， 66.7， 60.6; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₁₉H₁₉NO₂［M + H］⁺294.1488， found 294.1485.

2-（1-（3，4-Dihydroisoquinolin-2（1H）-yl）-3-phenylprop-2-yn-1-yl）phenol （3t）： White solid （84%， 1.42 g）; mp = 112～113 °C，¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 10.3 （s， 1H）， 7.45～7.43 （m， 2H）， 7.32～7.28 （m， 4H）， 7.23～7.19 （m， 3H）， 7.16～7.11 （m， 2H）， 6.86～6.83 （m， 2H）， 4.95 （s， 1H）， 4.18 （dd， J = 14.0 Hz， J = 14.0 Hz， 2H）， 3.19～3.14 （s， 1H）， 3.12～3.06 （s， 1H）， 2.96～2.92 （s， 1H）， 2.88～2.84 （s， 1H）;¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 157.9， 134.3， 133.1， 131.8， 129.2， 129.0， 128.4， 128.3， 127.8， 127.4， 126.2， 122.6， 121.1， 119.3， 116.2， 87.6， 85.6， 58.4， 54.2， 45.2， 28.6; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₂₄H₂₁NO ［M + H］⁺340.1695， found 340.1692.

1-（1，3-Diphenylprop-2-yn-1-yl）pyrrolidine （3u）： Yellow oil （80%， 1.04 g）;¹H NMR （500 MHz， CDCl₃） δ 7.63 （d， J = 7.5 Hz， 2H）， 7.51～7.50 （m， 2H）， 7.37 （t， J = 7.5 Hz， 2H）， 7.33～7.30 （m， 4H）， 4.90 （s， 1H）， 2.71～2.69 （m， 4H）， 1.84～1.79 （m， 4H）¹³C NMR （125 MHz， CDCl₃） δ 139.6， 131.8， 128.5， 128.2， 128.1， 128.0， 127.5， 123.2， 86.9， 86.7， 59.1， 50.3， 23.5; HRMS （APCI） m/z： calcd for C₁₉H₁₉N ［M + H］⁺ 262.1596， found 262.1598.

2 結果與討論

選擇不同取代基的水楊醛、二級胺和末端炔為原料，以20 mol%的CuI為催化劑，甲苯作溶劑，80 oC的溫度下反應8 h，合成得到了系列結構不同的丙炔胺衍生物，考察了底物取代基的電子效應和空間位阻效應對該反應的影響，具體結果見表1。

結果表明，各種取代基的水楊醛、苯乙炔等均能很好的適用于該反應，并以良好以上收率得到相應的丙炔胺類化合物。對苯乙炔而言，無論苯環上連有吸電子基（如—Cl），還是連有供電子基（如—CH₃），對該反應的影響不大（表1， entries 1～3）。當使用活性較弱的烷基末端炔時，產率出現稍微下降（表1， entry 15）；令人滿意的是，當使用1-環己烯基乙炔和3-噻吩乙炔進行反應時，均能以優異的產率獲得相應的產物3p和3q （表1， entries 16， 17）。對水楊醛而言，當苯環羥基對位連有較弱的吸電子基（如—Cl，—Br），或連有供電子基（如—CH₃）時，對該反應沒有明顯影響，仍能以75%～89%的收率得到目標產物（表1， entries 4～13）；而當羥基對位連有較強的吸電子基（如—NO₂）時，由于取代基的電子效應，水楊醛活性降低，使得產物3n的產率出現明顯降低（表1， entry 14）。值得一提的是，當水楊醛羥基鄰位和對位連有較大的取代基時（如—Br， —tBu），該反應亦能較好的進行，并以70%和75%的產率得到產物3k和3l （表1， entries 11， 12）。進一步地，使用水楊醛作為底物時，在反應也能較好的進行，并以80%的產率得到相應的產物3u （表1， entry 21）。

隨后考察了二級胺對該反應的影響，結果發現使用不同的二級胺時，產物的產率有所不同。使用活性相當的哌啶或活性較小的四氫異喹啉時，反應產率沒有明顯改變，仍能以良好以上收率得到目標產物3r和3t （表1， entries 18， 20）。當使用活性較弱的嗎啉作為胺類化合物時，產物3s的產率明顯降低（表1， entry 19）。

3 結論

本文發展了一種CuI催化三組分A³-偶聯反應合成苯丙炔胺類化合物的方法，該方法以水楊醛、四氫吡咯和末端炔為底物合成得到一種具有多個反應位點的鄰羥基苯基丙炔胺類化合物。該方法底物普適性廣，取代基容忍性好，具有原料來源廣泛，實驗條件溫和，反應選擇性高、產率優異等優點，可以實現鄰羥基苯基丙炔胺類化合物的克級規模合成，具有一定的實際應用價值和良好的應用前景。

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CuI-catalyzed A³-Coupling Reactions for the Synthesis of o-Hydroxyphenyl Propargylamines

FAN Chen-li XIE Ji-na HUI Wen-jie CHEN Hao-yu HE Xin-wei

（1. Department of Material Engineering， Wuhu Institute of Technology， Wuhu 241003， China; 2. College of Chemistry and Materials Science， Anhui Normal University， Wuhu 241002， China）

Abstract： Propargylamine compounds have been widely used in organic synthesis because of their multiple reaction sites， and thus have attracted extensive attention. In this paper， a CuI-catalyzed A³-coupling reactions of salicyladehydes， pyrrolidine and terminal alkynes for the synthesis of propargylamines has been developed. Salicyladehydes and aromatic alkynes bearing with electron-withdrawing or electron-donating groups were well tolerated. In particular， disubtituted salicyladehydes were investigated to showcase the prospective utility of this protocol. Moreover， all products were characterized by¹H，¹³C NMR and HRMS. The results showed that the method has the advantages of wide scope of substrates， good tolerance of substituents， and without separation of intermediates by using multi-component one-pot reaction， achieving step economy and application in organic synthesis.

Key words： A³-coupling reactions; propargylamines; salicylaldehydes; terminal alkynes

（責任編輯：王海燕）