膽紅素血脂綜合指數與急性腦梗死患者頸動脈易損斑塊的相關性研究

王佳彬，劉強

（錦州醫科大學附屬第三醫院 神經內科，遼寧 錦州 121000 ）

腦血管病是一種高發病率、高復發率、高致殘率、高病死率的疾病，其對人民的生命健康造成了嚴重的威脅。研究顯示，急性腦梗死（acute cerebral infarction,ACI）的發生約占所有腦血管病事件的62.4%［1］。頸動脈粥樣硬化導致頸動脈內膜不均勻增厚、斑塊形成、血管狹窄和閉塞是引起ACI 的常見病因，容易脫落和破裂的頸動脈易損斑塊更易引起ACI［2］，既往研究表明，30%ACI 的發生與頸動脈斑塊及斑塊的穩定性相關［3］。因此，尋找頸動脈易損斑塊形成的危險因素對于預防ACI尤為重要。研究發現，血脂是導致老年人心腦血管疾病最重要的生物標志物之一。血脂代謝紊亂是動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）的重要發病機制，其中低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）通過氧化形成氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL）后，改變了其生物學特性，易于被巨噬細胞、平滑肌細胞攝取形成泡沫細胞，促進脂質池的形成，從而加重動脈粥樣硬化的進展，降低斑塊的穩定性［4］。近年來對膽紅素不斷深入研究，發現膽紅素能夠抑制ox-LDL 的形成、清除活性氧，降低蛋白激酶C 活性及血紅素氧化酶活性和增加血清膽固醇溶解能力等作用來防止AS 形成［5］。膽紅素血脂綜合指數是近年來提出了的一個新指標，一些研究證實，膽紅素血脂綜合指數在評價冠心病冠狀動脈病變的風險時，較單純的血脂指標更有預測價值。由于血清膽紅素濃度與TC、LDL-C 等呈負相關，與HDL-C 呈正相關［6］，在預測AS 時，將這些因素聯系起來綜合考慮能夠增加可靠性。因此，使用LDL-C/（TBIL+HDL-C）、TC/（TBIL+HDL-C）的比值預測ACI 患者頸動脈易損斑塊更為全面。本研究旨在尋找影響頸動脈易損斑塊的早期危險因素，為預防ACI 的發生提供價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年11 月至2022 年11 月于錦州醫科大學附屬第三醫院神經內科住院的ACI 患者300 例。納入標準：①年齡≥18 歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準［7］并通過頭部CT 及頭MRI 檢查證實為ACI 患者；③發病時間≤72 h 且癥狀持續時間≥24 h；④均行雙側頸動脈超聲檢查了解血管情況；⑤患者及家屬知情同意。排除標準：①排除心源性腦栓塞、出血性腦梗死、腦動脈炎、瘤卒中等其他原因所致腦梗死；②家族性血脂異常者或入院前連續3 個月應用他汀類藥物或貝特類等調脂藥物及降同型半胱氨酸藥物者；③某些可能影響膽紅素排泄的疾病，如感染、炎癥性疾病，血液學疾病；④嚴重肝腎功能異常、嚴重心功能異常、甲狀腺功能減低、痛風、自身免疫性疾病、腫瘤或發病4 周內有外科手術和創傷史；⑤意識不清患者；⑥病歷資料不全者。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 收集所有研究對象的性別、年齡、身體質量指數（body mass index,BMI）、既往病史（高血壓病史、糖尿病病史）及吸煙、飲酒史。

1.2.2 觀察指標 所有入選患者在當日或次日清晨采集空腹靜脈血，檢測空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、血清總膽紅素（total bilirubin,TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin,DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin,IBIL）、甘油三 酯（triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、同型半胱氨酸（homocysteine,HCY）計算膽紅素血脂綜合指數［TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）］。

1.2.3 頸動脈超聲檢查方法及分組方法 入組患者均采用PHILIPS iE33 彩色多普勒超聲診斷儀進行頸動脈超聲檢查。患者取平臥位，頭部偏向檢查對側，充分暴露頸部，檢測部位一般依次為雙側頸總動脈、頸動脈分叉處、頸內動脈起始處、頸外動脈。測量頸動脈內膜中層厚度（intimamedia thickness,IMT）。

參照歐洲頸動脈斑塊研究組制定的標準，將腦梗死患者分為內膜正常組52 例（IMT＜1.0 mm）、內膜增厚組68 例（IMT≥1.0 mm）和斑塊組180 例（IMT≥1.5 mm 或大于周圍正常IMT 值的50% 以上）。根據頸動脈斑塊回聲特點分為易損斑塊組107 例（低回聲、混合回聲和潰瘍斑塊）和穩定性斑塊組73 例（等回聲、強回聲斑塊）。

1.3 統計學方法

應用SPSS 23.0 軟件對數據進行統計分析。計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Bonferroni 校正法進行兩兩比較。；應用Kolmogorov-Smirnov 檢驗對計量資料數據進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；將單因素分析差異有統計學意義的變量納入二元Logistic 回歸，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，確定膽紅素血脂綜合指數對ACI 患者頸動脈易損斑塊的預測價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料及各項指標比較

與內膜正常組比較，內膜增厚組在高血壓病史、LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）高于內膜正常組，HDL-C 低于內膜正常組，差異有統計學意義（P＜0.05）；與內膜正常組比較，斑塊組在年齡、TC、TG、LDL-C、HCY、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）方 面高于內膜正常組，在HDL-C、TBIL、DBIL 方面低于內膜正常組，差異有統計學意義（P＜0.05）；與內膜增厚組比較，斑塊組在年齡、BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）方面高于內膜增厚組，在HDL-C、TBIL、DBIL 方面低于內膜增厚組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 頸動脈內膜增厚程度一般臨床資料及各項指標比較

2.2 易損斑塊組與穩定斑塊組一般臨床資料及各項指標比較

易損斑塊組在年齡、高血壓病史、吸煙史、TG、LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）水平高于穩定斑塊組，HDL-C、TBIL 低于穩定斑塊組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 穩定斑塊與易損斑塊組一般臨床資料及各項指標比較

2.3 二元logistic 回歸分析ACI 患者頸動脈易損斑塊的獨立危險因素

將有無易損斑塊作為因變量進行多因素二元Logistic 回歸分析。結果顯示，年齡、吸煙史、LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）可作為ACI 患者頸動脈易損斑塊的獨立危險因素，HDL-C、TBIL 可作為ACI 患者頸動脈易損斑塊的保護因素，見表3。

表3 ACI 患者頸動脈易損斑塊多因素logistic 回歸分析

2.4 ROC 曲線分析膽紅素血脂綜合指數對ACI患者頸動脈易損斑塊的預測價值

ROC 曲線分析顯示，TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）曲線下面積（AUC）分別為0.704（95%CI：0.624～0.784,P=0.000）、0.715（95%CI：0.641～0.790,P=0.000），差異有統計學意義（P＜0.05）。TC/（HDL-C+TBIL）取約登指數0.351 時診斷臨界值為0.365，敏感度為0.748，特異度為0.603。LDL-C/（HDL-C+TBIL）取約登指數0.364 時診斷臨界值為0.255，敏感度為0.748，特異度為0.616。見圖1。

圖1 膽紅素血脂綜合指數預測ACI 患者頸動脈易損斑塊的ROC 曲線

3 討論

ACI 是中國人口的主要卒中亞型，也是增加人們經濟負擔的最主要原因之一。隨著人口老齡化，我國ACI 的發病率逐年遞增且呈年輕化趨勢，人們逐漸開始重視ACI 的預防。多項研究表明，頸動脈粥樣硬化是ACI 的獨立危險因素，約1/5 ACI與頸部血管動脈粥樣硬化有關［8］。所以不斷尋找可能導致頸動脈粥樣硬化的危險因素，已經成為控制及預防ACI 的可行方法。頸動脈粥樣硬化的病理變化包括從頸動脈內膜增厚，形成粥樣硬化斑塊，到斑塊體積逐漸增大，血管狹窄。粥樣硬化斑塊分為易損斑塊和穩定斑塊兩種類型，目前認為易損斑塊破裂是導致ACI 的重要原因。

既往研究認為，總血清TC 水平升高，尤其血清LDL-C 水平升高是發生心腦血管疾病的一個主要危險因素［9］。其發生機制可能沉積在動脈壁上的LDL-C 被氧化修飾為低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL），然后巨噬細胞表面的清道夫受體將其吞噬，形成泡沫細胞，導致脂質過氧化和膽固醇酯的沉積［4］，使斑塊易于破裂，導致血栓形成。同時動脈粥樣硬化是一種炎癥反應過程，ox-LDL 可刺激白細胞介素1（interleukin 1,IL-1）、白細胞介素8（interleukin 8,IL-8）等炎性因子的表達，從而加速動脈粥樣硬化的炎癥反應，降低斑塊穩定性。而HDL-C 可與游離膽固醇結合，促進膽固醇逆轉，起到抗動脈粥樣硬化作用。研究認為，HDL-C 水平降低將會使冠狀動脈疾病和心肌梗死的發病風險增加［10］。膽紅素是亞鐵血紅素代謝的終產物，具有抗炎及抗氧化的特性。Oda 報道［11］，膽紅素能夠抑制脂質的氧化，降低LDL-C 被氧化成ox-LDL，從而降低動脈粥樣硬化的發生。相關研究表明血清膽紅素與動脈粥樣硬化呈負相關。

膽紅素血脂綜合指數作為膽紅素和LDL-C、HDL-C、TC 結合的綜合指標。其是動脈粥樣硬化的致病因素和保護因素相互作用的指標，是一個在診斷動脈粥樣硬化上優于傳統危險因素的預測因子［12］。一些研究證實，血脂與膽紅素的綜合指數能更為正確地預測冠心病。將LDL-C/（HDL-C+TBIL）比值與傳統風險預測因子相結合后，冠心病的預測率從28.4%提高到35.3%［13］。并且，余亞仁等［14］指出膽紅素血脂綜合指數與冠狀動脈的病變程度呈正相關。本研究將頸動脈粥樣硬化程度不同組比較，頸動脈斑塊組在TC、TG、LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）方面均高于內膜正常組和內膜增厚組，在HDL-C、TBIL、DBIL 方面均低于內膜正常組和內膜增厚組，表明TC、TG、LDL-C、膽紅素血脂綜合指數與頸動脈粥樣硬化程度呈正相關，HDL-C 和膽紅素與頸動脈粥樣硬化程度呈負相關。易損斑塊組與穩定斑塊組比較，易損斑塊組在TG、LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）水平高于穩定斑塊組，HDL-C、TBIL 水平低于穩定斑塊組。Logistic 回歸分析顯示，LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）可作為ACI 患者頸動脈易損斑塊的獨立危險因素，HDL-C、TBIL 可作為ACI 患者頸動脈易損斑塊的保護因素。這與上述研究結果相一致。ROC 曲線分析，當 TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）分別為0.365 和0.255 時，ACI 患者形成易損斑塊的預測價值最高。

綜上所述，通過研究得出膽紅素血脂綜合指數為ACI 患者頸動脈易損斑塊的獨立危險因素，且對ACI 患者發生易損斑塊具有一定的預測價值。因此，可以認為血清膽紅素與血脂的綜合指數可以作為具有臨床使用價值的預測指標，早期評價和預測ACI 的發生發展。