甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者血清甲狀腺激素水平與糖尿病視網膜病變的關系

程磊磊 劉博偉 孫麗娜 劉俊茹 范冬梅 尹福在

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常見微血管并發癥之一,在全球范圍內T2DM患病率飆升的情況下,有近7 000萬的糖尿病患者的DR達到威脅視力的程度[1]。流行病學調查發現,糖尿病患者病程為5～10年時,DR的患病率達50.0%～56.7%,在中國并發DR的糖尿病患者占總糖尿病患者的37.2%～51.3%,早期發現DR危險因素并采取有效防治措施具有重要意義[2,3]。許多流行病學研究表明,糖尿病患者比一般人群更容易患甲狀腺功能障礙[4,5],因此甲狀腺功能與T2DM之間的關系一直是特別關注的焦點。這種關系已經擴展到了甲狀腺功能正常的領域。一項隊列研究表明,正常FT3水平與2型糖尿病患病率呈負相關[6]。本研究通過回顧性分析甲狀腺功能正常的T2DM患者血清TH水平與DR的關系,旨在為探討TH對DR的影響提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2019年6月至2020年8月秦皇島市第一醫院內分泌科住院T2DM患者785例其中男436例,年齡(52.47±13.79)歲;女349例,年齡(57.02±13.82)歲。本研究經秦皇島市第一醫院倫理委員會審核批準,入組患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準:明確診斷的T2DM,根據2021年美國糖尿病協會(ADA)標準[7],T2DM被評估為具有T2DM病史,或空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或HbA1c≥7.0%。(2)排除標準:T1DM及其他類型糖尿病;未糾正的糖尿病急性并發癥;有下丘腦或垂體疾病史;甲狀腺惡性疾病、甲功異常以及口服甲狀腺相關藥物治療中;肝功能不全(AST及ALT>正常值的2.5倍);急慢性腎功能不全(eGFR≤45 ml·min-1/1.73 m-2);惡性腫瘤;妊娠或哺乳期女性;貧血及低蛋白營養不良;急性感染狀態;眼部疾病史,如外傷、眼部注射、白內障、手術史等。

1.3 診斷標準 根據中國甲狀腺疾病診斷指南[8]標準確定甲狀腺功能正常的范圍。DR診斷標準:所有研究對象接受了檢眼鏡檢查和眼底攝影[9],經驗豐富的眼科醫生使用歐堡超廣角激光掃描相機[10]采集數字視網膜照片,結果均符合國際糖尿病視網膜病變診斷標準[9],并經眼科醫師確診。

1.4 方法 所有研究對象按照是否合并DR分為DR組119例和NDR組666例。收集2組性別、年齡、高血壓病程、DM病程等臨床資料。測量身高體重,計算體質量指數(BMI),測量收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。2組患者均禁食8～12 h后,于次日晨起空腹時抽取靜脈血5ml,檢驗糖化血紅蛋白(HbA1c),空腹血糖(FPG)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cys-C)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低、高密度脂蛋白膽固醇(LDL-C、HDL-C)、血肌酐(Scr)并計算eGFR(CKD-EPI法)(應用日立LST008全自動生化檢測儀);尿微量白蛋白/尿肌酐(UACR)(亞輝龍全自動化學發光儀);空腹C-肽(化學發光法,邁瑞公司CL6000型酶標儀);抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、血清總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)和血清總甲狀腺素(TT4)、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)和促甲狀腺激素(TSH)(化學發光法,美國雅培i4000化學發光免疫分析儀),通過計算得出FT3/FT4的值。分別將入組患者的FT3、FT4、TSH水平和FT3/FT4進行五分位分組(Q1、Q2、Q3、Q4、Q5)。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 DR組患者的年齡、糖尿病病程,胱抑素-C、ACR明顯高于NDR組(P<0.05); DR組的空腹C肽、FT3水平、FT3/FT4、eGFR明顯低于NDR組(P<0.05)。而2組間的性別比、FPG、BMI、SBP、DBP、TT3、TT4、FT4、TSH、UA、TG、CHO、LDL-C和HDL-C差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 DR組與NDR組患者一般資料比較

2.2 各甲狀腺激素水平五分位時DR的患病率 各甲狀腺激素及比值的五分位分組區間。見表2。

表2 各甲狀腺激素及比值的五分位分組區間

2.3 DR在FT3,FT4,TSH各分組中的患病率 FT3五分位分組中Q1組的DR患病率明顯高于其他分組(P<0.05);FT4五分位各組的DR患病率差異無統計學意義;TSH五分位分組中Q5組的DR患病率明顯高于Q4組(P<0.05),而與其他分組之間的DR患病率差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 DR在FT3、FT4和TSH中的患病率 %

2.4 將HbA1c分組后對比2組間FT3水平 將HbA1c以7.0%為切點分為HbA1c<7.0%組(A組)和HbA1c≥7.0%(B組)后,比較2組FT3水平,發現A組的FT3水平(2.76±0.38)pg/ml明顯高于B組(2.65±0.42)pg/ml,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5 Logistic回歸分析T2DM患者DR的影響因素 以DR為因變量,以性別(0=女,1=男)、年齡(0=年齡<65歲,1=年齡≥65歲)、DM病程(0=DM病程<10年,1=DM病程≥10年)、FPG(0=FPG<7 mmol/L,1= FPG≥7 mmol/L)、HbA1c(0= HbA1c<7.0%,1= HbA1c≥7.0%)、FT3(0=FT3的Q1組,1= FT3的Q2-Q5組)、FT3/FT4(0=FT3/FT4的Q1組,1= FT3/FT4的Q2-Q5組)為自變量,校正年齡、性別、C肽、HbA1c后,Logistic回歸分析顯示:DM病程(OR=2.945,95%CI:2.252-3.851,P=0.000)、FT3(OR=1.905,95%CI:1.197-3.031,P=0.005)、HbA1c(OR=1.458,95%CI:1.091～1.949,P=0.011)均為DR的風險因素。見表4。

表4 logistic回歸分析DR的影響因素

3 討論

DR是臨床上常見的糖尿病微血管并發癥之一,也是全身發生其他血管并發癥發生發展的危險因素,控制DR的進展對減緩其他血管并發癥諸如心血管疾病、腦血管意外等以及神經病變的進展有著至關重要的意義[11-12]。

文獻表明,僅依靠控制血糖水平可能無法預防糖尿病并發癥的進展[13];流行病學調查顯示,DR與包括甲狀腺功能異常[14]、腎病[15]、飲酒[16]等在內的因素有關。同樣作為糖尿病微血管并發癥,糖尿病腎病(DKD)與DR之間有著非常密切的關系,DKD患者的腎臟產生過多的VEGF可通過體循環到達眼睛,進一步影響眼底微血管,加劇DR的發生發展,而這一效應在微量蛋白尿時期尚不明顯,當進展到大量蛋白尿時這種效應非常明顯[17,18],但本文探討的是甲狀腺激素對DR的影響,因此我們將急慢性腎臟病患者排除在人群選擇之外。本研究證實T2DM患者患DR的危險性隨著FT3水平的降低而增加,即相對于其他分組,當FT3水平處于Q1組時,是DR 的危險因素,而當FT3水平處于較高水平時對于視網膜是保護因素。值得注意的是一項關于T1DM與正常甲狀腺功能的關系的文章發現較高的FT3水平與甲狀腺功能正常的人群中微血管并發癥的患病率較低[19]。

T2DM患者正常甲狀腺激素水平與DR之間的關系尚不清楚,但有多種機制研究解釋這種關系。首先,動物實驗[20]和臨床試驗證據表明,隨著外周脫碘酶活性的減弱,甲狀腺素轉化為三碘甲狀腺原氨酸(T4至T3)的轉化率降低[21],而T3可直接增加胰腺β細胞活性并控制胰島素分泌和細胞內葡萄糖的可用性。血清甲狀腺激素水平的細微變化,即使在生理范圍內,也會誘發胰島素抵抗。其次,Enzsoly等[22]通過對大鼠和死后人類視網膜組織的研究證實由各種原因導致的視桿外段和中波長敏感視錐細胞(M-視錐體)和短波長敏感視錐細胞(S-視錐體)表達數量的失衡與甲狀腺穩態有直接關系,而當雙錐體表達到一定程度時,將直接損傷其辨色能力[23]。此外,光感受器釋放炎癥因子(如COX2,ICAM-1和iNOS),導致內皮細胞損傷,進而引發血管病變[24,25]。

Kang等[26]的研究中同樣提到了氧化應激導致高血糖介導的表觀遺傳修飾對抗氧化防御系統的抑制導致活性氧(ROS)的清除和產生之間的不平衡。ROS的過度積累誘導線粒體損傷、細胞凋亡、炎癥、脂質過氧化。Mancini等[27,28]的研究闡述了甲狀腺激素在抗氧化應激過程中的作用。在慢性炎癥期間,脫碘酶的表達受到抑制,導致FT3的數量減少,進一步使得炎癥過程加劇,這些因素的改變都會導致視網膜的結構和功能改變。因此控制甲狀腺激素水平,對延緩DR進展至關重要。

本研究按照是否合并糖尿病視網膜病變分為DR組和NDR組,發現2組間FT3等指標的差異有統計學意義,將FT3水平進行五分位分組后,發現FT3<2.36pg/ml是DR的獨立危險因素。隨后我們將樣本人群的HbA1c分為A組(<7.0%)和B組(≥7.0%),比較2組間FT3、FT4、TSH水平以及FT3/FT4,發現A組的FT3、FT4、FT3/FT4水平較B組的高,差異均有統計學意義(P<0.05),而2組間的TSH差異無統計學意義(P>0.05)。最近的大量研究報告顯示,FT3/FT4 比值是一種評估外周甲狀腺素去碘化程度和去碘酶活性的替代標志物,可能代表甲狀腺激素相對的輕度代謝變化,這也是我們選用FT3/FT4作為參數的原因[29]。因此得出結論,即使在甲狀腺功能正常的2型糖尿患者群中,更應將HbA1c控制在<7.0%,以保持體內相對較高的FT3水平,從而減緩糖尿病視網膜病變的發生發展。因此,本研究進一步控制混雜因素后,采用多因素Logistic回歸分析印證以上結論,即T2DM患者患DR的危險性隨著FT3水平降低而增加。

另有研究發現探討TSH及其受體與DR的關系,尤其在發生亞臨床甲減時[30],但本研究入選人群為甲功正常的T2DM患者,未發現TSH與DR有顯著相關性,其原因有二。首先,甲狀腺激素對血管內皮細胞的影響主要是通過FT3與受體結合來調節靶基因的轉錄和蛋白質的表達,而非TSH[31];其次,減緩氧化應激導致視網膜結構改變的是FT3在對抗蛋白激酶C(PKC)亞型的過度活化以及晚期糖基化終產物(AGEs)的積累和清除活性氧(ROS)中所起的作用。

綜上所述,低的FT3水平與甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者DR患病率增加顯著相關,本研究也證實更好的HbA1c控制可以帶來較高的FT3水平,從而減少DR的發生。此研究可能為前瞻性隊列研究DR的發病機制提供基礎和依據。