C-反應蛋白診斷不同類型兒童流感病毒感染的價值研究

李攀 石艷璽

流感樣疾病(influenza-like disease,ILI)是指患有急性呼吸道感染(RTZ)并伴有咳嗽和發熱等癥狀的疾病[1]。ILI 可能由甲型或乙型流感病毒或其他病毒引起。每年的甲型和乙型流感流行占相當大的發病率和死亡率[2]。基于流感感染的非特異性臨床癥狀診斷甲型流感或乙型流感比較困難[3]。流感PCR檢測因其價格昂貴、需要送到實驗室檢查時間較長等原因,在初級保健患者管理中不是最佳可行的選擇。然而,C-反應蛋白(CRP)作為一種廉價的可即時檢測的方法通常用于幫助決定是否應用抗生素[4-6]。CRP是一種急性期蛋白,血液中的濃度會隨著感染、組織損傷或其他炎癥過程引起的炎性反應而增加[7]。CRP因其即時檢測的特點已被發現可減少門診治療中抗生素的處方數量[8]。同時,CRP 濃度適度升高(10～60 μmg/L)是RTI的常見表現,大多數是在疾病的第 2～4 天達到峰值[9,10]。由于臨床上甲型、乙型流感或其他病毒引起的 ILI 沒有特定體征或癥狀,診斷效率較低,因此需要能明確有效診斷ILI的生物標志物是有價值的。既往有些關于CRP、ILI和流感的研究,發現甲型流感患者CRP濃度與癥狀嚴重程度相關[11];另有研究發現,在住院流感患者中,CRP與高細胞因子血癥、急性呼吸窘迫綜合征、入住重癥監護病房、預后不良有關[12-14]。在79例ILI和其他RTI患者的研究中發現感染甲型或乙型流感患者的CRP>5 mg/L與其他感染性呼吸道疾病患者的優勢比為60(CI 95% 2.7～1 400;P=0.010)[15]。在急診接診后患者中,咳嗽、喘息、無白細胞增多和低水平CRP是判斷甲型流感的重要預測因素[16]。筆者發現既往這些研究具有樣本量小、回顧性、選擇性的特征。在此種基礎上本研究探討CRP是否可以預測患有ILI的患者的流感類型,同時分析CRP與各種流感的相關性,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用橫斷面研究方法,納入2020年11月至2021年1月季節性流感流行期醫院收治的ILI[7]患兒進行研究。納入標準:患者突然發熱,伴有至少1種呼吸道癥狀(包括咳嗽、咽喉 痛、流鼻涕或鼻塞等)和一種全身癥狀(頭痛、肌肉酸痛、出汗或惡寒、疲倦、精神差等),癥狀持續時間≤72 h[17]。符合條件的患者,遵守研究要求隨機分組,采用不同的抗病毒治療。排除標準:出現需要緊急入院治療的情況。所有患者兒及家長均知情同意并簽署知情同意書。本研究通過醫院倫理委員會審批。

1.2 方法 患兒均通過多重PCR毛細管電泳技術檢測病原體基因將ILI患者分類定性為甲型流感、乙型流感或其他類型流感(檢測呼吸道標本包括:咽拭子、鼻拭子、鼻咽或氣管抽取分泌物、痰等)。使用Astep特定蛋白分析儀,利用乳膠增強免疫比濁法進行毛細血管血液CRP水平測量。設計病例報告表,內容包括癥狀持續時間、合并癥、體溫、脈搏、ILI相關癥狀的嚴重程度等。身體健康狀態采用歐洲生命質量學會(EuroQol)編制的歐洲五維健康量表評定的:0=可能的最差健康狀況,100=可能的最佳健康狀況。

1.3 統計學分析 應用SPSS 25.0統計軟件,進行了4次多變量邏輯回歸分析;第1個是CRP≥30 μmg/L為因變量,第2個僅包括第1次回歸中具有統計學意義的變量,第3個以甲型流感為因變量,第4個以乙型流感為因變量。在所有回歸分析中,使用 Spearmans 秩相關檢查自變量的零階相關性,在兩個變量中度或強烈相關的情況下做出選擇,相關系數>0.6或<-0.6為顯著相關,P<0.05為差異有統計學意義。使用多變量二元邏輯回歸分析測試了與 CRP 濃度增加相關的因素并作為二元因變量,閾值為 30.0 mg/L,同時分析與甲型或乙型流感存在相關性的因素,將連續變量 CRP 轉換為新的連續變量除以10,以提供CRP濃度以10為增量步長的優勢比。

2 結果

2.1 患者一般資料 本研究共納入277例進行分析,其中男118例(43.0%),女159例(57%)。總體而言,CRP 濃度≥30 mg/L 的患者報告了更嚴重的個體癥狀。在參與者中,80%(222/277)的患者CRP 濃度 <30 mg/L,20%(55/277)的患者CRP ≥30 mg/L。甲型流感的患病率為 44%(121/277),乙型流感的患病率為 21%(58/277)。在甲型流感組中,H1N124例(8.7%)。不同確診病因的 ILI 患者的 CRP 濃度存在顯著重疊。見表1、2。

表1 不同CRP水平的ILI臨床癥狀差異 %(例)

表2 不同類型流感樣疾病(ILI)患者的 C 反應蛋白(CRP)水平 %(例)

2.2 甲型或乙型流感及與 CRP 的關聯 當使用 Spearman 等級相關性進行測試時,沒有一個自變量相互顯著相關。因此,所有自變量都可以用于多變量回歸建模。報告中重度癥狀如呼吸急促、出汗或發冷和頭暈的患者更可能有 CRP 濃度 ≥ 30 mg/L。CRP ≥ 30 mg/L 與較低的乙型流感風險相關,調整后的優勢比為 0.12(0.030～0.47;P=0.0025)。CRP 濃度增加也與病程 48～72 h 相關。見表3。

表3 CRP ≥ 30 mg/L 流感樣疾病的相關因素分析

2.3 甲型流感與乙型流感區分因素分析 預測乙型流感的模型要優于預測甲型流感的模型,R20.39,ROC 曲線下面積為 0.86(95% CI 0.81～0.92;P<0.001)。預測乙型流感的模型顯示出乙型流感感染與CRP以10 mg/L的增量增加之間有相關性,優勢比為0.42。見表4。

表4 CRP和其他因素可區分甲型和乙型流感與其他ILI

3 討論

本研究發現CRP≥ 30 mg/L 與較低的乙型流感感染風險相關。沒有發現 CRP 與甲型流感之間存在關聯。本項研究探討CRP檢測在不同類型流感病毒感染引起的流感樣疾病ILI診斷中的價值。

在CRP、癥狀與甲型/乙型流感關系研究上,筆者發現既往尚無研究報道CRP≥30 mg/L與較低的乙型流感風險相關性;但有報道CRP≥30 mg/L與甲型、乙型流感差異一致[18]。

我們發現乙型流感患者中低CRP濃度與最近一項兒童乙型流感相關肌炎研究結果一致。47例乙型流感患者中CRP濃度為3.4 mg/L(正常值為0.3～19 mg/L)[19]。本研究未發現CRP濃度與甲型流感有相關性,這一發現與 Cinemre 等[15]的早期發現不一致。他們發現 CRP ≥ 5 mg/L 是甲型和/或乙型流感感染的陽性預測因子,這可能是閾值不同導致的。Cinemre等[15]以CRP≥ 5 mg/L為臨界值,本研究用CRP≥30 mg/L,另一個原因可能是患者納入標準不同。我們的研究以季節性流感發作診斷為ILI的兒童為納入標準。Cinemre等[15]的研究的納入標準更廣泛,大多數有急性呼吸道感染,這可能是沒有發熱的輕度的患者。與預期一樣,與一項針對流感住院患者的研究相比來說,我們研究中的患者的CRP水平較低[20]。

甲型流感與喉嚨痛之間是低相關關系(表4),這可能是除了甲型流感病毒外,其他病原體更容易引起喉嚨痛,這是急性呼吸道疾病的表現之一[8,9]。

綜上所述,本研究主要是發現CRP ≥ 30 mg/L與患乙型流感的風險較低有關,但該內容并無臨床實用性。CRP濃度與甲型流感沒有相關性。因此不建議將CRP用于甲型流感或乙型流感感染患者的診斷。