慢性非特異性腰痛辨證及用藥特點分析:基于數據挖掘技術

陳 舜,曾維銓,鄒連玉

(1.福建中醫藥大學 中醫學院,福建 福州 350122;2.福建中醫藥大學附屬康復醫院,福建 福州 350003;3.福建中醫藥大學 護理學院,福建 福州 350122)

腰痛是指低位肋骨邊緣以下至臀紋以上區域的疼痛綜合征,可伴有一側或雙側下肢疼痛癥狀[1],是全球大多數國家僅次于呼吸系統的第二大就診原因,也是導致缺勤和活動受限的主要原因之一[2]。根據流行病學統計,全球約有70%～85%的人曾經歷過腰痛[3],其中高達85%因無法找到結構性病變而被歸為非特異性腰痛[4],當這種腰痛持續時間大于3個月時,則被定義為慢性非特異性腰痛(Chronic nonspecific low back pain,CNLBP)。目前,國外相關指南均認為藥物干預是治療CNLBP的主要手段之一,藥物治療主要以非甾體類抗炎藥為主[5],我國專家共識認為藥物治療可配合肌松劑及麻醉類鎮靜劑等[6]。中藥干預尚未納入專家共識及各指南中,有研究表明,中藥口服在治療該疾病上具有一定優勢[7,8]。因此本研究通過整理分析歷年文獻中口服中藥治療CNLBP 的用藥規律,以期為中醫藥治療CNLBP的組方用藥提供參考依據及思路。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

通過計算機檢索中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻(CBM)、維普中文期刊、萬方中涉及中藥治療CNLBP的相關文獻。檢索時間從各數據庫建庫至2022年4月11日,檢索主題為“非特異性腰痛”OR“非特異性下腰痛”,AND檢索全文為“中醫”OR“方”OR“中藥”。

1.2 文獻納入標準

①治療方式以中藥治療為主,疾病為CNLBP或未明確具體病因的慢性腰痛,文獻類型為臨床研究;②中藥組成明確;③治療以口服中藥湯劑為主;④中醫辨證采用規范的學會標準、行業標準等。

1.3 文獻排除標準

①不同數據庫重復收錄的文獻,只取1篇;②不同文獻中治療處方相同的研究,只取1篇;③動物實驗類、理論探討類、綜述類文獻;④以西藥、外治法等其他治療手段為主的文獻;⑤處方為單味藥物;⑥文獻中納入病例包含急性患者。

1.4 文獻篩選與數據錄入

由兩名研究者獨立進行文獻篩選,首先運用Note Express 3.2軟件剔除重復文獻,再根據納排標準閱讀文獻標題、摘要信息排除不相關文獻,最后通過進一步閱讀全文以確定是否納入。篩選結束,兩名研究者對比篩選結果,若出現分歧則通過雙方商討或咨詢第3名研究者進行判定。應用WPS Execl 11.1表格建立數據庫,提取并錄入合格文獻的標題、第一作者、病例數、療程、證型、方名及具體藥物組成等信息。

1.5 術語規范與證素提取

參考《證素辨證學》[9],對納入文獻中提及具體證型的文獻進行證素提取,并將其拆分為病位證素和病性證素兩部分,如“腎虛證”的提取病位證素為“腎”;若未提及具體病位,則根據《證素辨證學》中“腰痛”“腰脊痛”“腰痛連足”涉及的病位證素進行同類合并,默認提取病位證素為“腎”;“寒濕瘀阻證”拆分為病位證素“腎”及病性證素“寒”“濕”“血瘀”。

1.6 中藥藥名規范化

參考《中華人民共和國藥典》[10]、《中華本草》[11]對中藥藥名進行規范,如“麥芽糖”更改為“飴糖”,“過山龍”更改為“茜草”等;本研究暫不考慮產地、炮制等對藥物產生的影響,而且由于部分文獻未具體標明藥物種類(如僅注明“芍藥”而未具體為“赤芍”或“白芍”),故對一部分藥物進行合并分析,如“黑附片”“制附片”和“炮附片”統一變更為“黑附子”,“生地黃”“熟地黃”和“干地黃”統一變更為“地黃”,“赤芍”“白芍”和“芍藥”統一變更合并為“芍藥”,“懷牛膝”和“牛膝”合并為“牛膝”等。

1.7 統計學方法

運用WPS Execl 11.1軟件進行描述性統計,統計中藥性味、歸經、證型、證素頻次及構成比。運用SPSS Modeler 18.0進行方藥關聯分析、復雜網絡分析,運用SPSS Statistics 23.0對中藥進行系統聚類。

2 結果

2.1 檢索結果

篩選流程,見圖1。

圖1 篩選流程

2.2 用藥頻次分析

共篩選出符合條件的方劑24首,涉及中藥90味,總頻次294次,平均每個方劑使用中藥10.38味。其中使用頻次≥8的中藥有13味,頻次>10的中醫有7味,依次為當歸、甘草、川芎、芍藥、獨活、茯苓、牛膝。具體情況見表1。

表1 中藥使用頻次≥8的中藥

2.3 藥味性味歸經分析

本研究共涉及90味中藥,根據《中華藥典》[10]、《中華本草》[11]對中藥進行性味、歸經等信息采集,其中“拐棗七”歸經丟失,無法查詢,故僅對89位中藥進行藥物歸經分析,共涉及12個性味(寒、熱、溫、涼、平;酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀),11條歸經,性味總頻次227次,歸經總頻次222次,性味前三分別為溫、苦、辛,詳見表2。歸經前三分別為肝經、脾經、腎經,具體見圖2。

表2 中藥性味前6位

圖2 中藥歸經頻數

2.4 證素分析

本研究納入的24篇文獻中,僅13篇文獻提及具體證型,對其進行證素拆分,最終涉及1個病位證素(腎)和4個病性證素(寒、濕、血瘀、痰)。病位證素累計頻次13次,平均頻次為1.00次;病性證素累計頻次24次,平均頻次為1.85次;頻次前三的分別為寒、濕、血瘀。具體見圖3、圖4。

圖3 病性分布

圖4 病位分布

2.5 方藥關聯規則分析

以SPSS Modeler 18.0 Apriori算法為挖掘工具,設置最小支持度為20%、最小置信度為80%、最大前項數1,得到藥對關聯組合29項,按置信百分比由高到低排序,詳情見表3。設置最小支持度為20%、最小置信度為90%、最大前項數2,按增益由高到低排序,取增益>3,共29項。見表4。

表3 二項關聯規則分布

表4 三項關聯規則分布

2.6 方藥復雜網絡分析

運用 SPSS Modeler 18.0 Web進行復雜網絡分析,設置閾值為絕對,強鏈接較粗,可顯示的最大鏈接數為25,弱鏈接上限為5,強鏈接下限為10,鏈接大小連續變化類別,生成核心組方用藥網絡圖(圖1),可見4組強鏈,分別為“川芎-當歸”“川芎-甘草”“川芎-芍藥”“甘草-芍藥”,核心組方為“川芎、當歸、甘草、芍藥。”見圖5。

圖5 治療CNLBP核心藥物網絡

2.7 方藥系統聚類分析

運用SPSS Statistics 23.0對中藥進行系統聚類,對頻數≥8次的中藥進行分析,聚類方法組建聯接,度量區間采用Pearson相關性,通過Ward方法構建樹狀聚類,在距離約20.5處縱切得到4個類別。見圖6、表5。

表5 聚類分布

圖6 聚類分析樹狀圖譜

3 討論

3.1 病因病機分析

慢性非特異性腰痛在中醫學中屬“腰痛”病范疇,歷代醫家對其多有論述,大體上可將其病因分為外邪侵襲、氣滯血瘀和腎虧體虛三大類,如《雜病源流犀燭》載:“腰痛……腎虛其本也,風寒濕熱痰飲,氣滯血瘀閃挫其標也。”由圖3可知,CNLBP病因多屬于“寒、濕、瘀”,與“腎虛”關系較小;根據對藥物性味進行統計,“苦”味藥物出現頻率高居第一,與“溫”性藥物出現頻率相同,“苦”味藥物具有“能泄能燥能堅,清熱瀉火之功”,故考慮“熱”也為CNLBP的主要病因之一,其原因可能為久病多瘀,而瘀久蘊熱。由于相關文獻相對較少,且納入文獻中證型的大量丟失,本研究可能對病因的統計偏頗較大,未來可增加對證型的規范及病因病機的研究。

3.2 用藥頻次分析

根據用藥頻次分析可知,用藥頻率較高的主要為補益藥(以補血類為主)、祛風濕藥、發散風寒藥、活血止痛藥以及利水消腫藥,主要功效為活血養血、祛風通絡止痛、健脾滲濕、補肝腎、強筋骨等,這與統計的病機“寒、濕、瘀”相符。寒濕之邪侵犯腰府,寒主收引,濕性重著、黏滯、下趨,阻滯腰府,經氣郁而不行,肌肉筋脈拘急,血絡瘀而不暢,故見腰痛,治以散寒祛濕活血;不過《證治匯補》有言:“治濕不理脾,非其治也。”濕氣困遏脾氣,脾氣不升,水飲無以運化和樞轉,則內濕又生,故當加用健脾滲濕類藥物,使脾燥則升,由圖1亦可獲知,中藥歸屬脾經頻次排名第二;肝主疏泄,主藏血,肝氣暢達不僅能夠促進脾之升清,也能夠保證氣血的正常運行,加之肝在體合筋,筋乃主司關節運動,肝血不足則無法濡養筋脈,可出現關節不利,故治之當輔以補肝腎、強筋骨之類藥物,這也符合中藥歸經統計中肝經排行第一的情況;《素問·脈要精微論》提及:“腰者,腎之府,轉搖不能,腎將憊矣。”腰為腎之府,乃腎精氣灌溉布散之域,外邪侵襲可導致腎精氣受損,加重腰痛癥狀,且腎主骨、生髓,腎充則髓實骨骼才能堅固,故治療當臣以補腎類藥物,從圖1可知,歸屬腎經藥物頻次也較多,符合該情況。

3.3 方藥關聯規則分析

根據方藥關聯規則分析,二項關聯置信度最高的七項分別為干姜→甘草、防風→獨活、防風→甘草、細辛→川芎、細辛→甘草、秦艽→當歸、桑寄生→川芎,這些藥對主要以祛風散寒止痛為主要功效。《素問》曰:“風者,百病之長也。”《臨證指南醫案》釋曰:“蓋六氣之中,惟風能全兼五氣……蓋因風能鼓蕩此五氣而傷人,故曰百病之長……由此觀之,病之因乎風起者自多也。”風邪輕揚開泄,可引寒濕入侵腰府,與血氣相搏發為腰痛,故注重祛風劑在腰痛治療上的應用可增強療效。在二項關聯藥對中,以甘草為后項的有10項,甘草有補脾益氣、緩急止痛、調和諸藥之功,《藥性論》認為其為諸藥之君,解百毒而調眾藥,號稱“國老”,《本草匯言》論及“凡用純熱純寒之藥,必用甘草以緩其勢,寒熱相雜之藥,必用甘草以和其性”。干姜辛熱,細辛辛溫有小毒,黑附子辛熱有大毒,用甘草以減其毒緩其勢,在散寒的同時又可緩急止痛。現代藥理研究證實甘草中的黃酮類成分甘草苷、異甘草苷、甘草素和異甘草素可上調細胞外排轉運體和肝臟CYP1A2的表達,起到“解毒”作用[12],甘草總黃酮能夠下調一氧化氮合酶(iNOS)、環氧化酶2(COX-2)表達,以及細胞外調節蛋白激酶(ERK)的磷酸化水平,18β-甘草次酸能夠抑制炎癥因子表達,從而發揮抗炎作用[13]。二項關聯藥對中,以川芎、當歸、芍藥為后項的有12項,多與補肝腎、溫熱類藥物配伍。川芎、當歸、芍藥為《金匱要略》中當歸、芍藥、散中三味“血藥”,功擅緩急止痛、補血祛瘀[14]。同時,CNLBP病多以寒濕為外邪,腎虛血瘀為內因,故以血藥配伍補肝腎、溫熱類藥物,在緩急止痛、補血祛瘀的同時通經散寒、補益肝腎。

方藥關聯規則分析中,三項關聯中增益較高>4.0的有乳香+牛膝→沒藥、沒藥+牛膝→乳香、沒藥+甘草→乳香、沒藥+當歸→乳香,結合二項關聯中乳香→沒藥增益情況,考慮以上四組關聯增益主要來源于乳香、沒藥藥對關聯。乳香氣香竄善透竅以理氣,沒藥氣淡薄善化瘀以理血,其性皆微溫,《醫學衷中參西錄》稱“二藥并用為宣通臟腑流通經絡之要藥,故凡心胃脅腹肢體關節諸疼痛皆能治之”。現代藥理研究指出乳香中的乳香酸類成分和沒藥中的倍半萜類成分具有明顯的抗炎活性,主要通過抑制MAPK和PI3K/AKT等信號通路的蛋白活化起到抗炎作用[15]。三項關聯中以防風為后項的有23項,防風解表以祛風為長,治周身之風,乃風藥之統領也,藥性緩和微溫而不燥,配合獨活可增強祛風濕之功,現代藥理研究發現防風中含有的色原酮可明顯提高小鼠的痛閾值,其含有的升麻苷也有類似作用,但效果弱于色原酮,不過升麻苷還能抑制iNOS和COX-2的表達發揮抗炎作用[16]。大量藥物均配伍防風作為藥對,再一次證實了風邪在CNLBP疾病發生過程中的重要作用。

3.4 方藥復雜網絡分析

方藥復雜網絡分析顯示核心處方為川芎、當歸、芍藥、甘草,與二項關聯中藥對頻率相吻合,提示在治療上因注重養血祛瘀。方藥系統聚類分析顯示,高頻用藥大致可分為4類,C1類以補血活血為主,配以祛風除濕止痛藥物;C2類以補肝腎、強筋骨為主,配以祛風除濕止痛藥物;C3類以健脾滲濕為主;C4類以祛風除濕、溫通經脈為主。由此可見,祛風除濕止痛治法貫穿始終。《證治匯補·腰痛》指出:“初痛宜疏邪滯,理經隧,久痛宜補真元,養血氣。”CNLBP病程較長,風寒濕邪盤踞腰府,阻礙氣血運行,氣血運行受阻則生“血瘀”等病理產物,而氣血流轉不暢日久又容易累及臟腑精氣,故治療上當注重驅外邪、養氣血及調臟腑。C1類中多味藥物出自《素問·病機氣宜保命集》養血當歸地黃散一方,原方主治破傷風,日久氣血漸虛,邪氣入胃,此病風勢較弱,故未使用大量祛風藥物。《神農本草經》曰:“川芎乃血中氣藥,功擅活血行氣,兼能祛風止痛;芍藥除血痹、肝邪凝滯之病,乃養肝之圣藥;地黃逐血痹,填骨髓,長肌肉,稟天冬寒之水氣,入足少陰腎經;桑寄生,號為補腎補血要劑,能益血,兼能祛濕,故亦療痹;細辛,風藥也,辛能潤燥,通少陰及耳竅,乃少陰引經要藥。”《本草新編》言細辛“味辛而性散,必須佐之以補血之藥,使氣得血而不散也”;甘草,和中益氣,補虛解毒之藥也,入太陰、少陰、厥陰之經,《本草新編》言其“調和攻補之藥……實有神功”。可見C1類為補血養血之品,部分兼祛風濕之功,再入引經調和之藥。C2類大部分藥物出自《千金方》牛膝獨活酒一方中,功效為補養氣血、益肝強腎、除祛風濕、止腰腿痛。牛膝益肝腎,去惡血,且能引血、藥下行;杜仲入腎經,補中強志,益腎添精;《藥品化義》認為“牛膝主下部血分,杜仲主下部氣分,相須而用”。秦艽祛風除濕、和血舒筋,外行于關節、內達于下焦,乃風家潤藥;當歸歸肝經,主血分之病,《本草正》稱其“補中有動,行中有補,誠血中之氣藥,亦血中之圣藥也”。綜上所述,C2類以補益肝腎氣血為要,注重調補肝腎以濡養筋骨,達到筋強骨健的治療目標。C3類為茯苓一味藥,茯苓入脾經,利水滲濕、健脾,《用藥心法》稱其為“除濕之圣藥也”。脾喜燥惡濕,濕邪內侵最易困脾,且濕為陰邪,可損傷脾腎陽氣,故治療中當輔佐健脾祛濕之藥。C4類中獨活、桂枝大量出現在方劑組合中,獨活祛風除濕、通痹止痛,專治少陰伏風;而桂枝入太陽經,散風寒、逐表邪、調營衛,二者共逐表里之風,使風邪無所容,且二者皆為溫性藥物,亦可散寒。故C4類為祛風散寒、通絡止痛之藥。

4 結語

綜上所述,本研究對治療CNLBP的處方從多個方面進行了數據挖掘及分析,總結了組方配伍規律,探討了疾病的病因及治療方法。從病因上來看,CNLBP多屬寒濕、血瘀和腎虛,濕熱也可能是其主要病因之一。在治療上,以補血養血活血為主,兼顧補肝腎、祛風散寒,輔以健脾及通絡。本研究通過現代藥理學分析方法,對中藥治療CNLBP的用藥組方進行了分析,期望為臨床辨證用藥提供一定依據,為研究開發治療CNLBP的良藥提供新思路。