“形神共調”針刺對丘腦卒中后麻木患者腦白質微觀結構的影響

宋 蕾,陳 星,彭 景,呂秋藝,錢勛琦,袁永娥,張 華

(北京中醫藥大學東直門醫院,北京 100700)

腦卒中后約有60%的患者存在不同程度的感覺障礙[1],其中丘腦卒中后麻木是腦卒中感覺障礙中常見且難治的類型,是腦出血或腦梗死后丘腦組織損傷所造成的感覺障礙,主要表現為對側肢體麻木,在一定程度上影響了患者的日常生活能力及心理健康。雖然與腦卒中后運動功能障礙相比,腦卒中感覺障礙對患者生活影響較小,但腦卒中后感覺障礙的康復也應受到重視。既往研究發現,丘腦卒中后軀體感覺障礙患者的中央后回功能連接度(FC)降低[2],而針刺可通過增強中央后回等腦區的神經元活動來改善卒中后肢體麻木患者的癥狀[3]。然而,無論是在臨床研究、動物研究還是神經影像學研究方面,腦卒中患者感覺障礙損傷及恢復機制的研究比腦卒中患者運動功能障礙損傷及恢復機制的研究要少得多。彌散張量成像(DTI)是目前唯一一種非侵入性研究體內腦白質纖維束結構形態的磁共振成像技術,其通過反映白質中水分子擴散屬性來判斷組織受損的情況。基于彌散張量配準和皮質分割的纖維束自動量化技術(automatic fiber quantification,AFQ)可以自動識別和定量分析白質纖維通路[4],并準確定位纖維束張量成像指標的異常變化,該方法考慮了局部病變組織的特征,提供了一種更精確的方法來測量腦白質束中的微觀變化。多項應用AFQ技術的結構磁共振研究發現在頸椎病慢性疼痛、卒中后失語、卒中后偏癱等領域均有大腦白質微觀結構的改變[5-8]。但搜索資料發現對丘腦卒中后麻木腦白質微觀結構研究卻相對較少,因此本研究嘗試使用DTI及AFQ技術對丘腦卒中后麻木患者大腦白質微觀結構進行研究,并觀察“形神共調”針刺對丘腦卒中后麻木患者大腦白質微觀結構的影響,探討針刺改善丘腦卒中感覺障礙的潛在機制,為針刺治療丘腦卒中后麻木提供可靠理論依據。

1 資料與方法

1.1納入標準

1.1.1丘腦卒中后麻木患者 ①符合《中國腦血管病防治指南(節選)》[9]腦出血及腦梗死的診斷標準,且經影像學CT或MRI檢查證實丘腦存在責任病灶;②病程>6個月;③明確存在單側肢體麻木的臨床表現,且患側肌力>3級;④年齡30～75歲,右利手,性別不限;⑤體內無金屬,無MRI檢查禁忌證;⑥無焦慮癥、抑郁癥等精神障礙;⑦神志清晰,無視覺、聽覺、語言功能、認知功能障礙,病情平穩;⑧自愿參加本研究并同意本人或直系親屬簽署知情同意書。

1.1.2健康受試者 ①無腦血管病史;②無焦慮癥、抑郁癥等精神障礙;③體內無金屬,無MRI檢查禁忌證;④簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①皮質部位腦卒中;②顱內惡性腫瘤、炎癥、顱腦外傷、癲癇等,其他原因的腦白質病變及神經退行性疾病;③伴嚴重內科疾病、糖尿病周圍神經病變、外周神經損傷等疾病者;④合并精神疾病及嚴重認知障礙者;⑤無法理解配合檢查或有其他MRI檢查禁忌證者,如幽閉恐懼癥等;⑥MRI掃描發現嚴重腦部解剖結構不對稱者。

1.3一般資料 本研究納入2020年1月—2021年12月在北京中醫藥大學東直門醫院就診且符合丘腦卒中后遺癥期診斷標準的肢體麻木患者18例作為觀察組,其中男14例,女4例,年齡(59.4±7.6)歲;同時在社區招募與觀察組性別、年齡相匹配的健康受試者20例作為對照組,其中男15例,女5例,年齡(57.6±7.8)歲。本研究經北京中醫藥大學東直門醫院醫學倫理委員會批準(DZMEC-KY-2019-180),所有受試者均已獲悉本研究內容,并自愿簽署知情同意書。

1.4觀察組治療方法 患者進行為期4周且每周3次共12次的“形神共調”針刺治療。穴位處方:百會、四神聰、水溝、患側曲池、患側足三里,其中百會、四神聰、水溝穴位旨在調神,患側曲池及足三里穴位旨在調形,共奏形神共調之功。患者取仰臥位,針刺前排空小便,由同一名具有10年針灸經驗針灸師予常規消毒后進行針刺治療。百會穴、四神聰穴:在穴位處與頭皮呈30°夾角快速進針,針尖位于帽狀腱膜下層,進針深度0.5～1寸;水溝穴:向上斜刺0.3～0.5寸;曲池穴、足三里穴:在穴位處與皮膚垂直快速進針,進針深度以得氣為主。水溝穴不提插不捻轉,留針20 min。其余穴位均采用左右捻轉運針,做高頻率、低幅度的捻轉,頻率160次/min,持續1 min,留針6 min,反復操作3次后起針。

1.5觀察指標及方法

1.5.1結構磁共振成像(SMRI)及DTI掃描和分析方法 觀察組患者于入組當天及治療12次后各掃描1次,對照組于入組當天掃描1次。使用西門子3.0T超導磁共振全身成像儀,在受試者平臥位休息20 min完全平靜后,使用標準頭部磁共振線圈固定,保持頭位不動。高分辨率3D-T1結構像掃描序列:TR 1 900 ms,TE 2.53 ms, Matrix 256×256,Fov 250×250 mm,Slice thickness 1.0 mm,掃描時間4 min 26 s。32方向的DTI序列:方向數30,1個b0像,b=1 000 s/mm2,TR 11 000 ms,TE 95 ms,Matrix 128×128,Fov 256×256 mm,Slice thickness 2.0 mm,掃描時間6 min。MRI數據分析方法:步驟1,使用dcm2niix[10]實現T1與DTI原始數據DICOM到NIFTI格式的轉換;步驟2,應用ART(Adversarial Robustness Toolbox)軟件包的acpc-detect命令將T1像轉化到AC-PC(前聯合和后聯合)空間;步驟3,應用斯坦福大學的VistaSoft軟件包對DTI文件進行頭動及渦流矯正的預處理;步驟4,將DTI文件與T1像對齊,基于彌散張量配準和皮質分割的AFQ技術,以約束球面反卷積法[11-12](constrainedpherical deconvolution,CSD)生成21個與丘腦及軀體感覺運動密切相關的大腦白質纖維束[13-15],將每一纖維束簡化為一根核心纖維,將其等分100段(每段劃分為一個位點),計算每個位點FA值,比較2組腦白質微觀結構的差異。21個纖維束分別為左側丘腦前輻射(Anterior Thalamic Radiation_left,ATR_left)、右側丘腦前輻射(Anterior Thalamic Radiation_right,ATR_right)、胼胝體前部(Rostral body of Corpus Callosum,CC_3)、胼胝體前中部(Anterior midbody of Corpus Callosum, CC_4)、胼胝體中后部(Posterior midbody of Corpus Callosum,CC_5)、左側皮質脊髓束(Corticospinal tract _left,CST_left)、右側皮質脊髓束(Corticospinal tract_right,CST_right)、左側丘腦上輻射(Superior Thalamic Radiation_left,STR_left)、右側丘腦上輻射(Superior Thalamic Radiation_right,STR_right)、左側丘腦-前額葉(Thalamo-prefrontal_left,T_PREF_left)、右側丘腦-前額葉(Thalamo-prefrontal_right,T_PREF_right)、左側丘腦-運動前區(Thalamo-premotor_left,T_PREM_left)、右側丘腦-運動前區(Thalamo-premotor_right,T_PREM_right)、左側丘腦-中央前回(Thalamo-precentral_left,T_PREC_left)、右側丘腦-中央前回(Thalamo-precentral_right,T_PREC_right)、左側丘腦-中央后回(Thalamo-postcentral_left,T_POSTC_left)、右側丘腦-中央后回(Thalamo-postcentral_right,T_POSTC_right)、左側丘腦-頂葉(Thalamo-parietal_left,T_PAR_left)、右側丘腦-頂葉(Thalamo-parietal_right,T_PAR_right)、左側丘腦-枕葉(Thalamo-occipital_left,T_OCC_left)、右側丘腦-枕葉(Thalamo-occipital_right,T_OCC_right)。

1.5.2感覺功能評價與腦白質FA值的相關性使用改良諾丁漢感覺量表(rNSA)評價觀察組患者入組當天、治療12次后的感覺功能,rNSA量表滿分為129分,分值越高提示感覺功能越好。分析rNSA評分變化比例與腦白質微觀結構 FA 值變化比例的相關性。

1.6統計學方法 使用R 3.5.2軟件包,分別對治療前觀察組與對照組FA值、治療前后觀察組FA值進行獨立樣本t檢驗、非參數配對樣本t檢驗,P<0.05(FDR校正)為差異有統計學意義;采用SPSS 20.0軟件對觀察組治療前后rNSA評分進行配對樣本t檢驗,P<0.05為差異有統計學意義;使用Matlab對rNSA變化比例與觀察組治療前后FA值變化比例進行Pearson相關性分析,采用Cohen d 值[16]評價相關性的統計效能,d值>0.2表示相關強度較小、d值>0.5表示相關強度中等、d值>0.8表示相關程度較大。

2 結 果

2.1研究完成情況 觀察組患者均完成4周共12次的“形神共調”針刺治療及針刺治療前后的顱腦磁共振檢查,無脫落。對照組健康受試者均完成一次腦磁共振檢查。

2.2治療前觀察組與對照組FA值比較 與對照組相比,治療前觀察組胼胝體中后部束、左側丘腦-前額葉束和右側丘腦-前額葉束的部分位點FA值明顯下降(P均<0.05),且位點具有連續性,見表1;各纖維束FA值及位點示意圖見圖1。

紫色虛線框內深灰色區域為具有差異的位點分布范圍;橙色實線及虛線曲線為對照組FA均數±標準差;綠色實線及虛線曲線為治療前觀察組FA均數±標準差;白色圓管代表相應的纖維束核心,圓管上亮色部分為差異的位點分布范圍圖1 治療前觀察組丘腦卒中麻木患者與對照組不同纖維束FA值比較

表1 治療前觀察組丘腦卒中麻木患者與對照組FA值差異位點

2.3觀察組治療前后FA值比較 與治療前比較,觀察組治療后的左側丘腦-前額葉束和右側丘腦-前額葉束的部分位點FA值明顯增加(P均<0.05),且位點具有連續性,見表2;左側丘腦-前額葉束和右側丘腦-前額葉束FA值及位點示意圖見圖2。

紫色虛線框內深灰色區域為具有差異的位點分布范圍;橙色實線及虛線曲線為觀察組治療后FA均數±標準差;綠色實線及虛線曲線為觀察組治療前FA均數±標準差;白色圓管代表相應的纖維束核心,圓管上亮色部分為差異的位點分布范圍圖2 觀察組丘腦卒中麻木患者針刺治療前后不同纖維束FA值比較

表2 觀察組丘腦卒中麻木患者針刺治療前后FA值差異位點

2.4觀察組治療前后rNSA量表評分及變化比例觀察組患者治療前后rNSA量表評分分別為(110.28±18.34)分和(125.67± 7.11)分,治療后的rNSA評分明顯高于治療前(t=5.13,P<0.05)。治療前后rNSA量表評分變化比例=(治療后rNSA分值-治療前rNSA分值)/治療前rNSA分值×100%,觀察組針刺治療前后的rNSA量表評分變化比例為12.51%(4.46%,18.62%),具體變化比例見圖3。

圖3 18例丘腦卒中麻木受試者rNSA評分變化比例

2.5觀察組治療前后rNSA評分變化比例與纖維束FA 值變化比例的相關性 對治療前后rNSA評分變化比例與不同纖維束FA值變化比例進行Pearson相關性分析,并使用Cohen d值評價相關性的統計效能,結果顯示rNSA評分變化比例與左側丘腦-前額葉束及胼胝體中后部束相關位點FA值變化比例呈正相關,且相關程度和統計效能較大。見表3與圖4。

紫色虛線框內深灰色陰影區域為具有較高統計效能的位點分布范圍;黑色曲線為rNSA評分變化比例與觀察組治療前后FA值變化比例的相關性;藍色曲線為相應統計效能;紅色曲線為統計效應值超過1的區域;圓管代表相應的纖維束核心;圓管上環狀區域為具有差異的位點的d值圖4 觀察組丘腦卒中麻木患者針刺治療前后rNSA變化比例與不同纖維束FA值變化比例相關性及效應值示意圖

表3 觀察組丘腦卒中麻木患者針刺治療前后rNSA評分變化比例與纖維束FA值變化比例的相關性

3 討 論

目前腦卒中感覺障礙的治療方法主要包括物理療法、藥物療法及中醫藥特色療法。物理療法包括傳統感覺刺激、作業訓練以及近年新開展的低頻電刺激等,缺少針對性且更新緩慢;藥物療法有限,且不良反應會反饋性延長感覺障礙,阻礙腦卒中感覺功能的康復;中醫藥特色療法主要包括中藥湯劑、針灸和聯合治療,用于腦卒中肢體麻木的治療療效較好[17]。在本研究中,基于“形神合一”的中醫理論,采取“形神共調”的針法治療丘腦卒中后麻木患者。穴位組方中的曲池與足三里穴屬于調形組穴,二穴均位于多氣多血的陽明經,且分布于上肢及下肢處,針刺兩穴可益氣活血、祛邪通絡,從而改善患者肢體麻木癥狀。穴位處方中的百會穴、四神聰、水溝穴位為調神組穴。百會是督脈要穴,居頭之巔頂,乃百脈聚會之處,針刺此穴可通達陰陽脈絡,調補諸經之氣,具有醒腦開竅、安神定志之功;四神聰是經外奇穴,居于頭頂,穴下為髓海,具有健腦益智、清利頭目的功效;水溝穴為督脈之穴,督脈絡于腦,腦為元神之府,具有醒腦調神之效。調神組穴與調形組穴共同應用,從而達到形神共調的效果。

諾丁漢感覺量表(NSA)由Lincoln在1991年正式提出,主要用于檢測感覺功能障礙,內容包含了輕觸覺、溫度覺、針刺覺、壓力覺、觸覺定位覺、雙側刺激定位覺、本體感覺、兩點辨別覺及實體辨別覺,在國外已經被證實具有很好的信度和效度。本研究使用的rNSA量表為NSA量表剔除皮質復合感覺(實體辨別覺和兩點辨別覺)后所呈現的感覺評價量表,因皮質感覺涉及丘腦外更廣泛的腦區,而深淺感覺與丘腦更為相關。本研究顯示針刺后丘腦卒中后麻木患者的rNSA評分較針刺前增加,表明“形神共調”針刺可改善丘腦卒中后麻木的癥狀,這與大量的針刺治療中風后麻木的臨床研究[18-19]結果一致。

大量研究從功能磁共振方向研究針刺改善腦卒中感覺障礙的機制[20-21],而DTI成像技術的發展允許研究人員從結構磁共振方向研究針刺改善腦卒中感覺障礙的機制。DTI具有掃描時間短、圖像采集方便的優點。對于DTI數據,早期通常采用基于區域的空間統計、基于全腦體素的方法進行分析[22]。目前最新的分析方法為AFQ,其應用確定性纖維束成像方法來重建全腦白質束并估計特定束的逐點擴散參數,FA值是DTI中最常用的描述擴散各向異性的參數,與髓鞘的完整性、纖維的致密性呈正相關,并且對微觀結構的變化非常敏感[23]。AFQ可以提供比基于區域的空間統計和基于全腦體素方法更精確的纖維束信息[24]。AFQ在探索三叉神經痛[25]、阿爾茨海默病[26]、癲癇[27]等腦白質纖維損傷及恢復特征的研究中已廣泛應用。本研究采用AFQ纖維自動量化分析技術定量分析2組受試者的腦白質纖維束,結果顯示治療前觀察組的雙側丘腦-前額葉束及胼胝體中后部束的部分節段FA值比對照組明顯降低,表明丘腦卒中后麻木患者的雙側丘腦-前額葉束及胼胝體中后部束的完整性下降。既往有研究認為初級和次級皮質感覺網絡的白質完整性是感覺輸入正常處理的先決條件[28],本研究進一步驗證了白質完整性受損將會引起感覺障礙。最新的研究發現,丘腦梗死后會導致大腦的白質體積大幅減少[2,29],筆者考慮這可能是白質纖維束的完整性下降的部分原因。

神經病理學研究顯示,近端軸突或細胞體損傷后神經遠端部分的變性被稱為華勒氏變性(WD),其發生在周圍和中樞神經系統中。在中樞神經系統中,WD首先表現為神經元細胞膜、軸索骨架在損傷后數天內崩解,隨后髓鞘降解,巨噬細胞和小膠質細胞浸潤,最后受累纖維束萎縮[30]。本研究也在丘腦卒中后麻木患者中發現了纖維完整性異常,不同纖維束FA值的降低可能在一定程度上反映了WD的現象。Chen等[31]研究發現,丘腦梗死后軀體感覺功能障礙患者的同源性丘腦中央輻射中的FA顯著降低。本研究卻未發現丘腦中央輻射的FA值下降,這可能與本研究樣本量較小,選擇性偏移相關。本研究發現針刺后觀察組患者雙側丘腦-前額葉束的部分位點FA值較針刺前明顯增加,表明針刺可提高丘腦卒中后麻木患者的雙側丘腦-前額葉束的完整性及致密性。

丘腦是一種深灰質結構,作為重要的感覺信息門控裝置發出纖維束至初級和次級感覺中樞,并接受反饋信息的調控,在軀體感覺功能中起著關鍵作用。研究顯示它是調節和形成新的感覺運動功能連接的基礎[32]。前額葉皮質是大腦中最重要的區域之一,這個大腦區域與情感、社交、感知、認知功能、執行功能、運動控制和語言等有關[33]。丘腦-前額葉束是連接丘腦和前額葉皮質兩個重要大腦區域的白質纖維束。一項DTI研究發現,中風患者從植物人狀態恢復到幾乎正常意識狀態與其丘腦與前額葉的連接性增加相關[34]。一項影像學研究發現,丘腦后外側梗死后同側軀體感覺丘腦皮質束萎縮,丘腦與前額葉皮質之間的功能連接發生變化[35]。這些都驗證了丘腦-前額葉的連接性在感覺、認知、意識方面起到重要作用。筆者考慮丘腦卒中后麻木不僅僅與感覺相關,持續的麻木也與注意力及記憶相關,注意力、記憶等是前額葉皮質的常見認知功能,這與丘腦-前額葉束的感覺及認知功能方面的重要作用相契合,因此丘腦-前額葉束的完整性增加可能為麻木癥狀改善的機制之一。胼胝體作為連接兩個大腦半球的最大結構,在感覺運動中起到重要作用。研究表明,成人胼胝體可以細分為從喙到壓部的7個區域,即喙、膝部、胼胝體前部、胼胝體前中部、胼胝體中后部、峽部和壓部,并且胼胝體可分為前額葉、運動前區、運動、軀體感覺、頂葉、顳葉和視覺7個功能區域[36-37]。結合胼胝體的組織分區及功能分區,可知胼胝體中后部區域的功能為軀體感覺功能區域。Liu等[38]研究發現單側局灶性丘腦梗死后感覺障礙患者的丘腦放射纖維可發生重組,且纖維的重組可能促進卒中感覺障礙的恢復。He等[2]研究發現,胼胝體中后部的重生纖維對于功能恢復也可能很重要。本研究表明rNSA評分變化比例與左側丘腦-前額葉束、胼胝體中后部束的部分位點FA值變化比例呈正相關,且相關性程度較大,統計效能較大,推測可能是丘腦-前額葉束、胼胝體中后部束微觀結構的重組改善促進了丘腦卒中后麻木的恢復。

綜上所述,丘腦卒中后麻木患者的雙側丘腦-前額葉束及胼胝體中后部束的完整性下降,腦白質微觀結構受損;“形神共調”針刺可以有效改善丘腦卒中后麻木患者的癥狀,提高丘腦-前額葉束的完整性,神經纖維的重組可能是針刺改善腦卒中感覺障礙的機制之一。但本研究樣本量較小,缺少除丘腦以外部位腦卒中后麻木患者的對照,有待進一步深入研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。