陽和湯加味治療陽虛寒凝型女性痤瘡療效及對Toll樣受體的影響研究

原麗瓊,蘇戰豹,徐圓杰,蔡永蓮,周曉蕓,王金苗

(南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院,江蘇 蘇州 215009)

痤瘡又稱粉刺,是一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病。近年來其發病率越來越高,與現代人的生活方式、飲食習慣、居住環境密切相關,嚴重困擾著人們的身心健康。痤瘡發病易反復,若不及時或正確治療,就會遺留面部色素沉著和瘢痕,嚴重影響顏面的美容,對患者的心理健康和生活質量造成較大的影響。痤瘡的發病機制較為復雜,西醫目前以抗生素、維A酸類等藥物外用,嚴重者聯合藥物口服,對于治療痤瘡有一定的效果,但容易產生不良反應,且療效不穩定持久[1]。中醫認為痤瘡的病因病機多分為肺經風熱、濕熱蘊結、沖任失調、痰瘀互結。在臨床上多治以清熱解毒、化痰散瘀,在用藥上多以苦寒為主。然而,在療效上卻不盡如人意,大多初期有效,后期往往不能未盡其功,甚則苦寒敗胃,百病由生。筆者再考痤瘡之病因,最早見于《內經》:“勞汗當風,寒薄為皶,郁乃痤。”勞,指勞作,亦有人指出此勞為房勞,風多指外邪,主要指風、寒、濕等陰邪;皶,即面部生長的粉刺, 一說為酒渣鼻;痤,為內有蓄膿的小癤,即為瘡癤,一說為痤瘡,即粉刺日久積膿增大者。王冰注曰:“時月寒涼,形勞汗發,凄風外薄,膚腠居寒,脂液遂凝,蓄于玄府,依空滲涸,刺長于皮中,形如米,或如針。”由此可知,痤瘡的病因為勞作之后汗出,衛表不固,玄府開而不闔,風寒濕合邪侵襲體表,郁滯于肌膚,輕者形成痱,風寒郁滯于肌膚使體表脂液凝聚而成皶,重者陽郁于內而形成痤[2]。陽和湯出自清·王維德《外科證治全生集·卷四》:“治鶴膝風,貼骨疽,及一切陰疽。”本方有溫陽補血、散寒通滯之功,猶如自然界中陽光普照,大地回春,陰霾四散,寒凝頓消,陰平陽和,萬物茂盛一樣,使得陰疽漸愈。本研究通過觀察陽和湯加味對陽虛寒凝型女性痤瘡皮損癥狀及血清中Toll樣受體2(TLR2)和相關炎性因子的影響,以此來證實陽和湯在治療本病時所具有的優勢,并探討其可能的作用機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準

1.1.1西醫診斷標準 參照第6版《臨床皮膚病學》[3]擬定:①皮損好發于面頰、額部、頰部和鼻頰溝,其次是胸背部、肩部。②初發損害為與毛囊一致的圓錐形丘疹,頂端呈黃白色;稍重時黑頭粉刺形成炎癥丘疹,頂端可有米粒至綠豆大的膿皰;炎癥繼續發展,可形成大小不等的暗紅色結節或囊腫,擠壓時有波動感,破潰后常形成竇道和瘢痕。③皮損一般無自覺癥狀,炎癥明顯可伴有疼痛。

1.1.2中醫證候診斷標準 參照中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫病證診斷療效標準》[4]擬定:①初期在毛囊口呈現小米粒大小紅色丘疹,亦可演變為膿皰,此后可形成硬結樣白頭或黑頭粉刺,嚴重者可形成硬結性囊腫。②多發于青春期男女之面部及胸背部,常伴有皮脂溢出。③多有飲食不節,過食肥甘厚味,或感外邪等誘發。④青春期過后,多數可自然減輕。⑤女性多伴有月經不調。⑥畏寒肢冷、小腹冷,痛經。⑦納呆、腹脹、便溏。⑧小便頻數,常有夜尿。⑨可伴隨以遇冷發作加重為特征的各種痛證。舌象:舌淡,或有齒痕,苔白,可見膩苔,脈常沉細或微細。同時具備主癥①及次癥⑥～⑨項中的2項及以上,并結合其他癥狀及舌象即可診斷。

1.2納入標準 ①年齡10～45歲,女性患者;②符合尋常痤瘡的西醫臨床診斷標準;③符合陽虛寒凝型尋常痤瘡的中醫臨床診斷標準;④無自身免疫性疾病;⑤非藥物性、職業性痤瘡患者;⑥在接受治療前1個月未服用過對痤瘡有影響的如糖皮質激素、抗生素、性激素等藥物,且在治療期間停止與本病相關的任何其他療法;⑦非特殊體質(如易敏體質);⑧非哺乳期或妊娠婦女;⑨近1年來未服用避孕藥或影響內分泌藥物;⑩本人及其直系親屬均同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①合并心腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病者。②研究用藥過敏者。③治療前2周內口服或外用治療痤瘡的藥物者。④試驗期間內計劃妊娠者。⑤皮膚癌患者。⑥伴活動期肺結核、甲亢、嚴重的糖尿病或高血壓患者。⑦不能堅持治療和依從性差、不遵從醫囑者。⑧精神病患者。⑨放射性同位素治療或砷劑治療者。⑩篩選檢查ALT或AST大于正常上限2倍,或肌酐超過正常上限者。酗酒、吸毒及藥物濫用者。經研究者判斷,受試者合并干擾試驗藥物療效或安全性評價的疾病;或受試者由于合并疾病可能使用本試驗禁忌用藥;或因其他情況而不適合入選者。經研究者判斷,受試者有任何身體衰弱、殘疾、疾病或是地理位置的原因可能會影響到對試驗方案的依從性(包括規定的訪視計劃、日記卡填寫等)。3個月內參與其他臨床試驗者。

1.4一般資料 研究由南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院倫理委員會批準(KY20047)。選擇2020年1月—2021年7月在南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院皮膚科門診進行診療的80例女性尋常型痤瘡患者,將其隨機分為治療組和對照組。治療組40例,年齡(27.2±11.5)歲,病程(11.58±6.70)個月;對照組40例,年齡(29.4±12.4)歲,病程(13.15±7.57)月。2組患者年齡、病程等一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05),具有可比性。

1.5治療方法 治療組給予陽和湯加味水煎劑口服。陽和湯加味方藥物組成:熟地30 g、鹿角霜9 g、肉桂粉6 g、炮姜炭6 g、生麻黃3 g、白芥子9 g、生甘草9 g、金銀花12 g、皂角刺9 g。若患者畏寒較重,加制附子12 g(先煎);若大便干結,加生大黃9 g、制附子9 g(先煎)、細辛6 g(先煎);若舌苔厚膩,加生米仁30 g、敗醬草15 g、制附子6 g(先煎);若皮疹以結節、囊腫為主,加蜈蚣2 g;若皮疹經前加重,加益母草15 g。上藥水煎150 mL,分早晚2次飯后溫服。對照組給予米諾環素膠囊(玫滿,惠氏制藥有限公司,國藥準字H10960010,規格:50 mg/粒)口服,每日2次,每次1粒。2組均連用6周,囑患者于治療第2,4,6周及治療結束后2周復診。

1.6觀察項目

1.6.1皮損情況 治療前及復診時對每位患者皮損進行拍照記錄。對皮損按照痤瘡綜合分級系統量表(GAGS評分)進行評估,根據毛囊皮脂單位的密度、分布及大致面積,把好發部位分為6個區:Ⅰ區,前額2分;Ⅱ區,右頰部2分;Ⅲ區,左頰部2分;Ⅳ區,鼻部1分;Ⅴ區,下頦部2分;Ⅵ區,胸及上背3分。每個區域皮損分值(原則是局部最嚴重的皮損決定該區的分值):0分=無皮損;1分≥1 個粉刺;2分≥1個丘疹;3分≥1個膿瘡;4分≥1個結節。該區總分值=區域分值×皮損分值。GAGS分值=Ⅰ區總分值+Ⅱ區總分值+Ⅲ區總分值+Ⅳ區總分值+Ⅴ區總分值+Ⅵ區總分值。

1.6.2實驗室指標 治療前及治療6周后檢測2組患者外周血TLR2、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平。TLR2采用 FACSCAL-IBUR流式細胞儀(美國BD公司)檢測;血清IL-8、TNF-α采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測,試劑盒均購自南京建成生物工程研究所,嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.6.3臨床療效 參照《中國痤瘡治療指南》[5]相關標準評定臨床療效。治愈:皮損消退≥90%,自覺癥狀消失;顯效:皮損消退<90%但≥60%;好轉:皮損消退<60%但≥20%;無效:皮損消退<20%。

1.6.4不良反應 治療期間對2組患者進行血尿常規和肝腎功能檢查,以實驗室指標作為患者是否有發生不良反應的依據。

2 結 果

2.12組患者治療前后GAGS評分比較 治療前,2組患者的GAGS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組患者的GAGS評分均較治療前明顯降低,且治療組患者的GAGS評分明顯低于對照組,差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組陽虛寒凝型女性痤瘡患者治療前后GAGS評分比較分)

2.22組患者治療前后外周血TLR2、IL-8、TNF-α水平比較 治療前,2組外周血TLR2、IL-8、TNF-α水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05);治療后,2組患者的TLR2、IL-8、TNF-α水平均較治療前明顯降低,且治療組TLR2、IL-8、TNF-α水平均明顯低于對照組,差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組陽虛寒凝型女性痤瘡患者治療前后外周血TLR2、IL-8、TNF-α水平比較

2.32組臨床療效比較 治療組的治療總有效率為 92.5%(37/40),對照組的治療總有效率為70.0%(28/40),治療組的總有效率明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組陽虛寒凝型女性痤瘡患者治療6周后臨床療效比較 例(%)

2.42組患者不良反應發生情況 2組患者治療前后的血常規、尿常規及肝腎功能未見明顯異常。

3 討 論

西醫學認為痤瘡發病主要與性激素水平、皮脂分泌過多、痤瘡丙酸桿菌感染以及炎癥等因素相關。研究表明,痤瘡丙酸桿菌在機體內通過與TLR受體結合促使其合成IL-1β、TNF-α、IL-12和IL-8等炎癥因子,參與炎癥反應[6-9]。人體的免疫調節功能在痤瘡的發生過程中起著十分重要的作用,其中最關鍵的是Toll樣受體,尤其是TLR2受P.acnes刺激而合成IL-1β、TNF-α、IL-12和IL-8等炎癥因子,直接參與炎癥反應。Massi[10]發現,重度痤瘡患者多合并有膿皰,血清IL-8、IL-12及TNF-α水平均明顯高于健康人群,且血清IL-8水平升高最顯著。

當今人工作節奏快,生活顛倒,熬夜成風,無時無刻不在損傷人體的真陽(腎陽),且肆意暴飲暴食,損傷脾陽,先后天陽氣俱損,必會百病滋生。痤瘡治療中常以經驗辨證,投以大劑苦寒敗胃之品,損傷人體之陽氣,致使正虛邪戀,病情反復不愈,甚至加重[11]。清·王維德在《外科證治全生集》[12]中言:“余家之治,以消為貴。”可見,王維德治療陰疽主張以消法為主要大法。其在“癰疽總論”中曰:“其初起毒陷陰分,非陽和通腠,何能解其寒凝……”顯然,陽和湯等作為其治療的主要方劑,對于陰疽具有顯著效果。筆者認為,陽虛寒凝亦為痤瘡的一大證型,而且在痤瘡中所占比例不低,尤其是女性患者。女子以肝為先天,以血為用,經、孕、產、乳耗血傷精,由陰陽互根,陰損及陽理論,可知疾病日久,患者必會出現畏寒肢冷、痛經、月經量少、納呆食少、大便稀溏、舌淡胖伴齒痕,苔薄白、脈沉細或沉弦等陽虛寒凝之癥。在臨床中運用吳門醫派王氏消法理論治療屬于此證型的女性痤瘡患者療效確切。在查找文獻中發現在運用此法治療痤瘡的具體應用機制研究甚少,僅有李巖等[13]、寸鵬飛等[14]少量報道,且他們只是從臨床療效方面來評估吳門醫派王氏消法理論的治療效果,對炎癥因子的影響卻未觀察。筆者從臨床療效及其對血清TLR2、IL-8、TNF-α水平影響的角度來探索吳門醫派王氏消法理論治療陽虛寒凝型女性痤瘡的行之有效的方法。

本次研究采用吳門醫派王氏消法理論中之陽和湯作為基礎方。方中熟地黃的用量居諸藥之首,具有滋養陰血、填精益髓之功效;鹿角膠溫補精血,既可使已虧之陰血速生又可助腎中之真陽,二味合用,溫陽養血,以治其本,共為君藥;君藥大補陰血為主,而溫陽之力稍遜,故配辛熱之性更勝的肉桂、姜炭以應對陽虛之本,肉桂大辛大熱,溫陽之余尚可行氣血而通經脈,炮姜不僅溫陽還可通利郁滯之血脈,二者共為臣藥;白芥子性辛溫,可除皮里膜外之痰;麻黃辛溫宣肺解表,共為方中佐藥,可使皮膚腠理打開,讓體內郁積的沉寒有出路而散于體外,這正體現了《內經》中“郁乃痤”的治法;生甘草為使藥,調和諸藥。如此則諸藥配合共達使機體恢復“陽和”之功。現代藥理研究證實,陽和湯能強心利尿,增加冠脈流量,擴張血管,抑制血小板聚集,增加白細胞,并有激素樣作用,還可保肝、利膽、抑菌,抗甲狀腺功能亢進及調節性腺功能[15-17]。

本研究結果表明,陽和湯加味對陽虛寒凝型女性痤瘡患者具有較好的療效,并且能夠顯著降低外周血中TLR2、IL-8、TNF-α水平,且有研究顯示,中醫中藥治療痤瘡具有個體化、不良反應小、復發率低等優勢[18-19]。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。