西妥昔單抗聯合XELOX方案治療轉移性結直腸癌患者的臨床療效

馬朝峰，高丹，李茜

焦作煤業（集團）有限責任公司中央醫院腫瘤內二科，河南 焦作 454000

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前最常見且病死率較高的一種消化系統惡性腫瘤，據統計，2018年中國CRC 的發病率居全部惡性腫瘤第3位，病死率居全部惡性腫瘤第5 位[1]。隨著人們生活水平的不斷提高、飲食習慣及生活方式的改變，CRC 的發病率逐漸升高，由于該病早期缺乏典型癥狀，容易與其他胃腸疾病混淆，因此大多數患者在確診時已為中晚期，術后5年生存率較低，復發率較高，且病灶轉移是影響患者預后的關鍵因素[2]。針對轉移性CRC 患者，化療是首選的治療方法，其中奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）方案是目前臨床治療CRC 較為常用的化療方案，其在抑制腫瘤細胞增殖、控制疾病進展方面具有一定的效果，但會在一定程度上抑制淋巴細胞、骨髓細胞分化，導致患者的免疫功能和化療耐受性降低，繼而影響治療效果[3]。近年來，隨著臨床對惡性腫瘤研究的不斷深入，靶向藥物應運而生，其可阻斷腫瘤細胞信號轉導通路，抑制腫瘤細胞增殖、轉移，誘導腫瘤細胞凋亡，有助于延長腫瘤患者的生存期。西妥昔單抗是一種作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向藥物，研究顯示，西妥昔單抗在轉移性CRC 的輔助治療中具有良好效果[4]。本研究探討西妥昔單抗聯合XELOX 方案對轉移性CRC 的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2020年5月焦作煤業（集團）有限責任公司中央醫院收治的轉移性CRC 患者。納入標準：①符合《中國早期結直腸癌篩查及內鏡診治指南（2014年，北京）》[5]中CRC 的診斷標準，經實驗室、影像學及病理學檢查確診為CRC；②經CT 檢查存在肝、肺、淋巴結轉移或其他部位轉移；③肝、腎功能基本正常；④生存期≥3 個月；⑤臨床資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤或全身性疾病；②合并消化道出血；③存在化療禁忌證及對本研究所使用的藥物過敏；④卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≤60分。依據納入和排除標準，本研究共納入118 例患者，根據治療方法的不同將患者分為對照組（n=58）和聯合組（n=60），對照組患者采用單純XELOX 方案治療，聯合組患者采用西妥昔單抗聯合XELOX 方案治療。對照組中，男36 例，女22 例；年齡39～77 歲，平均（61.87±7.12）歲；腫瘤類型：結腸癌32 例，直腸癌26 例；臨床分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期34 例。聯合組中，男35 例，女25 例；年齡37～75歲，平均（61.76±7.26）歲；腫瘤類型：結腸癌33 例，直腸癌27 例；臨床分期：Ⅲ期26 例，Ⅳ期34 例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者采用單純XELOX 方案治療，具體方法：奧沙利鉑130 mg/m2，持續靜脈滴注2 h，每3周1 次；在應用奧沙利鉑的第1 天開始，口服卡培他濱1000 mg/m2，每天2 次，持續用藥2 周后停藥1周；3 周為1 個療程，連續治療4 個療程。

聯合組患者采用西妥昔單抗聯合XELOX 方案治療，首先給予患者肌內注射鹽酸異丙嗪25 mg，30 min 后給予西妥昔單抗靜脈滴注2 h，初始劑量為每次400 mg/m2，滴注速度控制在5 ml/min 內，每周1 次，之后維持在每次250 mg/m2，每周1 次，完成滴注1 h 后，給予患者XELOX 方案治療，具體劑量和方法與對照組相同，3 周為1 個療程，連續治療4個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

①近期療效：治療4 個療程后，通過分析實驗室、影像學檢查結果，采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）[6]評估兩組患者的近期療效。完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少持續1 個月；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少≥30%，至少持續1個月；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶長徑總和與基線相比增加≥20%或出現新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②腫瘤標志物水平：治療前后采集兩組患者靜脈血，離心后分離血清，采用ARCHITECT i4000SR 全自動化學發光免疫分析儀及相關配套試劑檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原50（carbohydrate antigen 50，CA50）水平。③T 淋巴細胞亞群水平：治療前后采集兩組患者靜脈血，采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平。④不良反應：統計并比較兩組患者的不良反應發生情況，包括腹瀉、血小板減少、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、白細胞減少、脫發。⑤預后情況：對兩組患者隨訪18 個月，比較兩組患者的生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

聯合組患者的疾病控制率為76.67%（46/60），高于對照組患者的58.62%（34/58），差異有統計學意義（χ2=4.399，P=0.036）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、CA19-9、CA125、CA50 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CEA、CA19-9、CA125、CA50水平均低于本組治療前，聯合組患者的CEA、CA19-9、CA125、CA50 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.3 T 淋巴細胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組患者的CD3+、CD4+水平均高于本組治療前及對照組，CD8+水平低于本組治療前及對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者T 淋巴細胞亞群水平的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者腹瀉、血小板減少、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、白細胞減少、脫發發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

2.5 預后情況的比較

隨訪18 個月，聯合組患者的生存率為70.00%（42/60），高于對照組患者的51.72%（30/58），差異有統計學意義（χ2=4.141，P=0.042）。

3 討論

CRC 是一種惡性程度高、病情進展較快的消化系統腫瘤，手術切除是臨床治療CRC 的有效手段，但由于該病早期無明顯表現[7-8]，確診后部分患者已出現遠處轉移，錯過了最佳手術治療時機；而且不少患者術后仍會出現轉移[9-10]，此時再進行手術治療效果并不理想，還有可能導致更大的手術創傷和更嚴重的并發癥[11]。因此，針對已經出現轉移的CRC患者，化療是目前控制疾病最有效的方法。

伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOXIRI）方案、XELOX 方案是臨床常用的治療轉移性CRC 的一線化療方案。徐琳[12]的研究報道指出，相較于FOLFOXIRI 方案，XELOX 方案治療轉移性CRC 的近期療效更為理想，并且不良反應較少。本研究選取的118 例轉移性CRC 患者均采用XELOX 方案治療，該方案中的奧沙利鉑是第3 代鉑類藥物，進入機體后能夠與腫瘤細胞中的DNA 交聯，形成DNA 復合物，抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡；卡培他濱是氟尿嘧啶類藥物，進入機體后能夠快速被腸黏膜吸收，然后在肝臟中被羥基脂酶轉化為無活性中間體5’-脫氧-5-氟胞苷，最終在腫瘤組織中經胸苷磷酸化酶催化為氟尿嘧啶，進而發揮促進腫瘤細胞凋亡的作用[13]。本研究結果顯示，聯合組患者的疾病控制率為76.67%，高于對照組患者的58.62%（P＜0.05）。說明西妥昔單抗聯合XELOX 方案治療轉移性CRC 患者能夠提高近期療效。余峰彬和王光華[14]的研究顯示，單純XELOX 方案治療結腸癌肝轉移患者的疾病控制率為78%，西妥昔單抗聯合XELOX 方案的疾病控制率為88%，該研究認為，西妥昔單抗輔助XELOX 方案治療結腸癌肝轉移患者能夠進一步提高臨床療效，與本研究結果相似。Cremolini 等[15]研究指出，FOLFOXIRI 聯合貝伐珠單抗可作為右側轉移性CRC 患者的首選一線治療方案。這就意味著靶向藥物輔助化療已成為臨床治療轉移性CRC 的趨勢。EGFR 作為一種具有酪氨酸激酶活性的膜表面傳感器，除在人體表皮細胞和基質細胞中分布外，在頭頸部腫瘤、CRC 等惡性腫瘤中也呈高表達；除此之外，EGFR 還與腫瘤細胞的侵襲、轉移、新生血管生成密切相關。西妥昔單抗作為一種免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）型單克隆抗體，主要用于治療EGFR 過表達的腫瘤患者，其能夠特異性抑制EGFR 的表達，對內源性配體與EGFR 的結合起到競爭性抑制作用。研究表明，西妥昔單抗能夠通過抑制EGFR 的表達提高對轉移性CRC 的治療效果[16]。

本研究比較兩種治療方案對轉移性CRC 患者腫瘤標志物水平的影響，結果發現，治療后，兩組患者的CEA、CA19-9、CA125、CA50 水平均低于本組治療前，聯合組患者的CEA、CA19-9、CA125、CA50 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示西妥昔單抗聯合XELOX 方案治療轉移性CRC 患者可降低腫瘤標志物水平。CEA作為腫瘤組織和胚胎組織中廣泛存在的一種高分子糖蛋白，是目前臨床診斷CRC 的標志物之一；CA19-9 是黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，通常分布于胎兒胰腺、膽囊、肝、腸與成年人胰腺、膽管上皮中，其在CRC 患者中的表達明顯升高；CA125是一種糖蛋白復合物，臨床主要用于卵巢癌的診斷，但在CRC 患者中也出現明顯升高，是臨床輔助診斷CRC 的標志物之一；CA50 是一種廣譜的腫瘤標志物，通常在正常組織中不表達，當細胞發生惡變時，CA50 表達升高，其在CRC 患者中表達升高較為明顯[17-18]。上述指標可在一定程度上反映腫瘤的發生發展情況。西妥昔單抗不僅可有效提高鉑類藥物對腫瘤活性的抑制作用，還能夠提高耐藥細胞的敏感性，與化療藥物具有良好的協同作用，因此能夠進一步增強抗腫瘤作用。除此之外，由于轉移性CRC 患者具有個體差異，部分患者對化療不良反應難以耐受；再加上化療對機體免疫功能的抑制作用，會在很大程度上降低患者對化療的耐受性，繼而影響治療效果。T 淋巴細胞亞群中，CD3+是T 淋巴細胞表面的一類抗原，可以向T淋巴細胞內傳遞抗原信號，其水平升高表示機體免疫功能增強；CD4+是輔助/誘導T 細胞因子，可發揮輔助體液免疫與細胞免疫功能的作用；CD8+則是抑制/殺傷T 細胞因子，主要通過介導細胞毒作用殺傷腫瘤細胞。CD4+、CD8+分別代表了輔助性T 細胞（helper T cell，Th）和抑制性T 細胞（suppressor T cell，Ts）的功能。本研究比較兩種治療方案對轉移性CRC 患者T 淋巴細胞亞群水平的影響，結果發現，治療后，聯合組患者的CD3+、CD4+水平均高于本組治療前及對照組，CD8+水平低于本組治療前及對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。秋玉珍[19]比較單純XELOX 方案（對照組）和西妥昔單抗聯合XELOX 方案（觀察組）治療晚期結腸癌患者的療效，結果發現，治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，與本研究結果相似。提示西妥昔單抗聯合XELOX 方案治療轉移性CRC 患者能夠有效改善機體免疫抑制情況，在提高患者免疫功能的基礎上，調動機體免疫系統的抗腫瘤作用，進一步提高抗腫瘤效果。本研究對所有患者隨訪18 個月，發現聯合組患者的生存率高于對照組（P＜0.05）。分析可能是因為西妥昔單抗可提高鉑類、紫杉類化療藥物的抗腫瘤活性，與化療藥物產生協同作用，繼而提高臨床治療效果。Sunakawa 等[20]研究指出，西妥昔單抗治療轉移性CRC 患者時，可能受病變位置影響，左側腫瘤患者的療效更為理想。但本研究條件有限，未對這一影響因素進行深入探究。在安全性方面，本研究結果顯示，兩組患者腹瀉、血小板減少、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、白細胞減少、脫發發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。提示西妥昔單抗治療轉移性CRC 患者具有一定的安全性。

綜上所述，西妥昔單抗聯合XELOX 方案治療轉移性CRC 患者能夠提高近期療效和生存率，降低腫瘤標志物水平，改善免疫功能，且具有一定的安全性。