吉非替尼在表皮生長(zhǎng)因子受體突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用效果

馮娜，楊忠，王帥，郭亞威

漯河市第六人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 漯河 462000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是常見的惡性腫瘤之一，約占全部肺癌的85%，由于NSCLC 發(fā)病早期癥狀較為隱匿，且缺乏完善的診斷、篩查方案，多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)展至晚期，病死率較高，5年生存率＜15%[1-2]。晚期NSCLC 患者由于病灶擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移等原因多采用化療，常規(guī)的化療藥物（如順鉑、紫杉醇等）雖能有效抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，但易引起胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)，患者耐受性較低[3]，且對(duì)于存在表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變患者的效果有限。近年來靶向藥物逐漸應(yīng)用于NSCLC 的治療中。吉非替尼是一種以EGFR 為主要作用靶點(diǎn)的靶向藥物，研究表明，吉非替尼可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖發(fā)揮治療作用，從而延長(zhǎng)患者的生存期[4-5]。本研究探討吉非替尼在EGFR突變晚期NSCLC 患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2021年5月漯河市第六人民醫(yī)院收治的EGFR突變晚期NSCLC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018 版）》[6]中NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理檢查確診為NSCLC；③臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；④組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢測(cè)顯示EGFR基因突變；⑤依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版[7]，至少有1 個(gè)可測(cè)量病灶；⑥入院前未接受過放療、化療、靶向治療等；⑦卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥60 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已發(fā)生腦膜、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②合并其他惡性腫瘤；③合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官疾病；④合并免疫系統(tǒng)感染或精神疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90 例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組45 例，對(duì)照組患者接受化療，觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼治療。對(duì)照組中，男31 例，女14 例；年齡41～69 歲，平均（55.20±8.93）歲；TNM 分期：Ⅲ期33 例，Ⅳ期12 例。觀察組中，男29 例，女16 例；年齡40～67 歲，平均（56.07±8.62）歲；TNM 分期：Ⅲ期30 例，Ⅳ期15例。兩組患者的性別、年齡、TNM 分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受化療。第1 天，75 mg/m2順鉑，靜脈滴注；第1、8 天，1000 mg/m2吉他西濱，靜脈滴注。21 天為1 個(gè)治療周期，連續(xù)治療4 個(gè)周期。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼治療。化療藥物的用法用量與對(duì)照組相同，吉非替尼口服治療，每次0.25 g，每日一次，于早餐后口服。

在化療過程中，對(duì)患者的血常規(guī)、心電圖、肝功能及腎功能進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效采用RECIST1.1 版[7]評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，持續(xù)1 個(gè)月及以上；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶長(zhǎng)徑總和減少≥30%，持續(xù)1 個(gè)月及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶長(zhǎng)徑總和減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物分別于治療前后抽取兩組患者的空腹靜脈血5 ml，3500 r/min 離心10 min，取上層血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。

1.3.3 免疫功能指標(biāo)標(biāo)本采集、制備方法同1.3.2，采用免疫比濁法檢測(cè)免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）水平。

1.3.4 炎性因子水平標(biāo)本采集、制備方法同1.3.2，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

1.3.5 預(yù)后情況通過電話及門診隨訪的方式對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2021年10月。記錄并比較兩組患者的總生存期（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。OS 是指患者從治療開始至因任何原因死亡的時(shí)間，PFS 是指患者從治療開始至疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為68.89%（31/45），高于對(duì)照組患者的42.22%（19/45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.480，P=0.011）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清NSE、CYFRA21-1、CEA 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清NSE、CYFRA21-1、CEA水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清NSE、CYFRA21-1、CEA 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的血清IgG、IgM、IgA 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清IgG、IgM、IgA 水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清IgG、IgM、IgA 水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.4 炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者的血清IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者炎性因子水平的比較

2.5 預(yù)后情況的比較

觀察組患者的平均OS 為（28.61±3.27）個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的（22.70±2.86）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.126，P＜0.01）。觀察組患者的平均PFS 為（16.83±2.01）個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的（12.33±1.78）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.243，P＜0.01）。

3 討論

NSCLC 是一種常見的肺部腫瘤，由于早期癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，因此具有較高的病死率。20%～60%的NSCLC 患者伴有EGFR基因突變，以18、19、20 號(hào)染色體的外顯子突變?yōu)橹饕愋?，針?duì)此類型患者，常規(guī)化療的療效不甚理想[8]。酪氨酸激酶在EGFR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用，EGFR 的異常表達(dá)可引起酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激活，誘發(fā)細(xì)胞增殖和血管生成，因此抑制酪氨酸激酶的活化進(jìn)而抑制EGFR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減緩腫瘤細(xì)胞分裂，抑制腫瘤新生血管生成和局部浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，是治療EGFR突變NSCLC 患者的有效途徑[9-10]。隨著近年來分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，靶向藥物逐漸應(yīng)用于EGFR突變NSCLC 患者的治療中。EGFR 抑制劑可針對(duì)性地阻斷酪氨酸激酶信號(hào)通路，抑制腫瘤新生血管生成和相關(guān)蛋白激酶的活化，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。吉非替尼是一種以EGFR 為靶點(diǎn)的表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），相關(guān)研究表明，EGFR-TKI 可能通過減少術(shù)中殘存病灶、外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞以及圍手術(shù)期微轉(zhuǎn)移灶等機(jī)制發(fā)揮治療作用，進(jìn)而延長(zhǎng)患者的生存期[12]。

NSE 是一種酸性蛋白酶，其可用于NSCLC 的病情診斷及療效評(píng)價(jià)[13]。CYFRA21-1 主要存在于肺癌、食管癌等腫瘤患者的上皮腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[14]。CEA 是一種附著于腫瘤細(xì)胞表面的多糖蛋白，與健康人及良性肺部疾病患者相比，NSCLC 患者的血清CEA水平明顯升高[15]。本研究中，治療后，兩組患者的血清NSE、CYFRA21-1、CEA 水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清NSE、CYFRA21-1、CEA 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示吉非替尼可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，降低EGFR突變晚期NSCLC 患者的腫瘤標(biāo)志物水平。

NSCLC 患者的免疫功能通常受損，且常規(guī)化療方案會(huì)進(jìn)一步破壞患者的免疫功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性感染性疾病[16]。本研究中，治療后，兩組患者的血清IgG、IgM、IgA 水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清IgG、IgM、IgA 水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示吉非替尼可有效保護(hù)EGFR突變晚期NSCLC 患者的免疫微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體防御力，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)。

IL-6、TNF-α均與炎癥反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，其水平可反映NSCLC 患者的病情嚴(yán)重程度[17]。研究表明，IL-6 可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移，TNF-α水平升高會(huì)促使巨噬細(xì)胞生成IL-6，使IL-6與腫瘤細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，進(jìn)而作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)腫瘤組織內(nèi)的血管生成，促進(jìn)NSCLC 的發(fā)展[18-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明吉非替尼可以有效抑制炎性因子釋放，降低炎性因子水平，從而抑制腫瘤新生血管生成，減緩NSCLC 的發(fā)展，與司玲玲和韓濤[20]的研究結(jié)果一致。觀察組患者的總有效率高于對(duì)照組，平均OS、PFS 均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示吉非替尼可通過降低EGFR突變晚期NSCLC 患者的腫瘤標(biāo)志物水平、改善免疫功能并降低炎性反應(yīng)等，提高臨床療效，延長(zhǎng)患者生存期。

綜上所述，吉非替尼可有效降低EGFR突變晚期NSCLC 患者的血清腫瘤標(biāo)志物和炎性因子水平，改善免疫功能，提高臨床療效，延長(zhǎng)患者生存期，值得臨床推廣應(yīng)用。