經導管動脈化療栓塞聯合射頻消融術治療原發性肝癌患者的臨床療效

張棟華，宋愛軍，胡海軍，劉朝陽

安陽市第五人民醫院1傳染科，2肝病科，河南 安陽 455000

原發性肝癌是起源于肝實質細胞和肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤，主要包括肝細胞肝癌、膽管細胞癌和混合型肝癌，其中超過90%的肝癌為肝細胞肝癌[1]。目前原發性肝癌的病因尚未完全闡明，可能與病毒性肝炎、遺傳因素、代謝因子、長期吸煙等有關。原發性肝癌起病具有隱匿性，早期無明顯癥狀和體征，隨著病情發展，部分患者會出現消瘦、疼痛、乏力等典型癥狀，對其生活質量和生命健康造成影響。原發性肝癌的治療方法取決于患者的年齡、全身健康狀況及腫瘤分期[2]，歐美肝癌診治指南推薦的治療方案為經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），TACE 也是國內外公認的原發性肝癌的首選治療方式，但單純使用該治療方式術后腫瘤細胞完全壞死率較低，具有一定的局限性[3]。射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）具有微創性，局部消融范圍內腫瘤壞死率高，但單一應用該治療方式時，若腫瘤較大，遠期療效并不明顯[4]。研究表明，TACE 聯合RFA 治療原發性肝癌可提高直徑較大腫瘤的局部控制率，且預后良好[5]。基于此，本研究探討TACE 聯合RFA 治療原發性肝癌患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2019年3月安陽市第五人民醫院收治的原發性肝癌患者。納入標準：①符合《原發性肝癌診療規范（2017年版）》[6]中原發性肝癌的診斷標準，經病理檢查確診為原發性肝癌；②符合TACE 治療適應證；③無心理疾病或其他精神疾病。排除標準：①腫瘤細胞發生遠處轉移；②凝血功能、免疫功能異常；③臨床資料不完整。依據納入和排除標準，本研究共納入86 例患者。根據治療方案的不同將患者分為對照組（n=41，TACE 治療）和觀察組（n=45，TACE 聯合RFA 治療）。對照組中，男31例，女10例；年齡38～76歲，平均（63.86±9.53）歲；平均腫瘤直徑（5.61±1.27）cm；Child-Pugh 分級[7]：A 級26 例，B 級15 例。觀察組中，男33 例，女12 例；年齡38～78 歲，平均（64.58±9.59）歲；平均腫瘤直徑（5.88±1.32）cm；Child-Pugh分級：A 級29 例，B 級16 例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、Child-Pugh 分級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者采用TACE 治療：手術開始前評估患者病情，患者禁食4～6 h，應用改良Seldinger 技術，取股動脈作為穿刺點，將5F 導管選擇性插入肝固有動脈，實施數字減影血管造影（確認腫瘤大小、位置、形狀、供血動脈等），于透視下將栓塞乳劑（10 mg 表柔比星、50 mg 奧沙利鉑及超液化碘油）注入腫瘤供血動脈；術后常規給予股動脈穿刺部位加壓包扎，并進行腹部CT 檢查查看碘化油栓塞沉積情況。間隔1 個月再進行1 次TACE 治療。

觀察組患者采用TACE 聯合RFA 治療：首先進行TACE 治療，操作步驟與對照組一致。在第2 次TACE 治療后實施超聲引導下RFA。開始RFA 前，確認患者是否可進行該治療（直徑≤5 cm 的單發病灶或直徑≤3 cm 但3 個以內的多發病灶），射頻治療針選用Olympus-CelonPower 單針和雙針，行全身麻醉，常規消毒、鋪巾，應用Siemens Emotion 16排螺旋CT 確定肝臟腫瘤大小、數量和位置等，手術過程中小心觸碰肝膽管、血管等重要組織，選擇最佳穿刺點和途徑，射頻針從穿刺點插入肝內腫瘤。打開射頻針頭，功率設置為20～40 W，腫瘤較大時可使用多點消融，并盡量改變射頻針在肝包膜下的位置，以防止術后出血。消融持續10～15 min，消融范圍完全覆蓋整個腫瘤，使腫瘤消融邊界距腫瘤邊緣0.5 cm 及以上，保證病灶得到有效治療。兩組患者術后均臥床休息，并給予保肝、抗生素等藥物治療。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 近期療效根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[8]評估兩組患者的近期療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少持續1 個月；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少≥30%，至少持續1 個月；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶長徑總和與基線相比增加≥20%或出現新病灶。總有效率＝（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.3.2 肝功能指標和甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平治療前后分別抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min 離心15 min，取上層血清，應用散射免疫比濁法檢測丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平，采用酶聯免疫吸附試驗檢測AFP 水平。

1.3.3 并發癥比較兩組患者的并發癥發生情況，包括肺部感染、出血、肝膿腫。

1.3.4 遠期療效所有患者術后均采用門診、上門、電話等方式隨訪3年，統計兩組患者的1、2、3年生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的總有效率為82.22%（37/45），高于對照組患者的63.41%（26/41），差異有統計學意義（χ2=3.873，P=0.049）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 肝功能指標和AFP 水平的比較

治療前，兩組患者的ALT、AST、AFP 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的ALT、AST 水平均高于本組治療前，AFP 水平均低于本組治療前，觀察組患者的ALT、AST、AFP 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者肝功能指標和AFP 水平的比較

2.3 并發癥發生情況的比較

觀察組患者的并發癥總發生率為6.67%（3/45），與對照組患者的12.20%（5/41）比較，差異無統計學意義（χ2=0.260，P=0.610）。（表3）

表3 兩組患者的并發癥發生情況[n（%）]

2.4 遠期療效的比較

對照組患者的1、2、3年生存率分別為68.37%、54.29%、33.52%，觀察組患者的1、2、3年生存率分別為84.44%、66.66%、43.67%。觀察組患者的生存情況明顯優于對照組，差異有統計學意義（χ2=12.519，P＜0.01）。（圖1）

圖1 對照組（n=41）和觀察組（n=45）患者的生存曲線

3 討論

原發性肝癌的主要治療手段為手術治療，但前提條件是腫瘤分期早，未出現肝內轉移，病變局限于半肝等。對于中晚期原發性肝癌患者，若采用手術治療，既不能徹底清除微小病灶，改變腫瘤生存環境，還易發生突變，同時對免疫功能產生影響，導致腫瘤細胞增殖失控，增加術后復發風險，對患者的預后和生存造成不良影響[9]。

原發性肝癌病灶的供血90%左右來源于動脈系統，10%左右來源于門脈系統，化療藥物的療效與腫瘤的局部藥物濃度呈正相關[10]。TACE 治療方案是利用肝癌供血特點，將含有化療藥物的栓塞劑注入肝動脈，阻斷腫瘤供血，其中化療藥物緩慢釋放，具有栓塞作用，可持續化療，同時門靜脈可保證正常肝臟供血，目前TACE 已成為中晚期不可手術切除的原發性肝癌的主要治療方法；但TACE治療時由于供血差異性可導致腫瘤病理性壞死不徹底，需反復多次實施該治療方案，易導致患者肝硬化加重或肝功能衰竭風險增加[11]。張炫和李曉輝[12]的研究指出，針對缺乏血供的原發性肝癌患者，TACE 的治療效果欠佳，腫瘤壞死不完全，易復發和轉移，TACE 聯合RFA 治療原發性肝癌的效果更好。RFA 是目前國內發展迅速的一種肝癌微創介入治療新技術，即在CT 或超聲引導下，精準定位肝癌病灶，將射頻針插入到肝癌核心部位后，從射頻前端伸出多個電極絲，深入至腫瘤組織中，通過射頻電流的輸出，使病變區域內細胞離子震蕩摩擦產生熱量，因腫瘤不能耐受高溫，在高溫下發生凝固性壞死，從而達到治療肝癌的目的[13]。ALT和AST 是肝功能檢查的重要指標，肝功能受損時，ALT 和AST 水平均升高；AFP 主要由肝細胞分泌，若肝細胞發生癌變，AFP 水平會有所上升。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的ALT、AST 水平均高于本組治療前，AFP 水平均低于本組治療前，觀察組患者的ALT、AST、AFP 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。說明TACE 聯合RFA 治療原發性肝癌可改善患者的肝功能，且安全性高。分析原因是TACE 通過介入方法，采用碘油乳劑栓塞并阻斷腫瘤供血動脈，對肝組織的損傷較小；RFA 屬于微創治療，對患者損傷較小，且于CT 引導下進行，可顯示腫瘤病灶的位置、大小、形狀及與周圍組織的關系，既可有效治療，亦可保護周圍正常組織，減少機體損傷。Taylor 等[14]研究表明，對于體積≤3 cm3的肝癌，RFA可做到根治，但如果腫瘤較大，會存在腫瘤殘留。國內外學者認為，TACE 栓塞腫瘤血供后進行RFA治療，可提高腫瘤完全壞死率，兩者聯合治療肝癌的療效得到臨床肯定，但各研究報道的遠期生存率存在差異，其觀點未得到統一[15-16]。本研究結果顯示，觀察組患者的總有效率及1、2、3年生存率均高于對照組，表明TACE 聯合RFA 治療原發性肝癌患者的療效確切，可改善近期療效，提高遠期生存率。推測原因可能如下：①TACE 可阻斷肝癌豐富的動脈血供和動靜脈瘺血供，為降低RFA 治療過程中消融區域血流冷卻效應奠定基礎，有利于提升射頻電極溫度；②TACE 治療后腫瘤會形成包膜，RFA 治療過程中熱量可集中于腫瘤區域，不易向腫瘤外發散，因此可提高腫瘤壞死率；③TACE治療后腫瘤纖維間隔的壞死會使RFA 治療中熱量在腫瘤區域均勻擴散，提高RFA 治療效果[17]。

綜上所述，TACE 聯合RFA 治療原發性肝癌患者的近期及遠期療效均顯著，可改善患者的肝功能，降低AFP 水平，且具有一定的安全性，值得在臨床進一步推廣。