尼妥珠單抗聯合自適應調強治療局部晚期宮頸癌的臨床療效及毒副反應分析

趙 帥，李二虎

1.南陽市臥龍區婦幼保健院婦產科，河南 南陽 473000；2.安陽腫瘤醫院婦二科，河南 安陽 455000

宮頸癌早期患者常無特異性癥狀，隨著病情進展會出現無故性陰道出血、下腹不適或陰道異味等癥狀，中晚期患者可因病灶轉移產生不同的伴隨癥狀，是一種嚴重危害女性身心健康的多發性惡性腫瘤［1］。臨床對于早中期宮頸癌主要以手術治療為主，大部分患者術后均可獲得良好預后，但晚期患者受遠處轉移率高、原發病灶大、身體虛弱等因素的影響常已失去最佳手術時機。宮頸癌腫瘤組織對放射治療具有較高敏感性，其中適形調強放療（IMRT）以其相對更低的副作用、良好的抗腫瘤療效在臨床實踐中取得了良好效果，可有效抑制腫瘤增殖分化，對降低遠處轉移率，提高晚期患者生存率具有積極作用，為局部晚期宮頸癌患者的臨床治療提供了一種可選方案［2］。但單獨使用IMRT 治療時，部分患者經治療后病灶減少效果并不理想，故有學者主張在放療基礎上聯合靶向抗腫瘤藥物以進一步提高療效，其中由我國研發的尼妥珠單抗可通過調節人體內相關細胞因子的生化反應從而抑制腫瘤生長并加速其凋亡進程，在局部晚期宮頸癌的實際治療中取得了良好效果［3］。基于此，本研究對選取2019 年2 月—2021 年2 月中國人民武裝警察部隊河南總隊醫院收治的80例局部晚期宮頸癌患者展開分析。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年2 月—2021 年2 月中國人民武裝警察部隊河南總隊醫院收治的80例局部晚期宮頸癌患者作為研究對象。所有患者均為女性且經條件性篩查，采用隨機數表法分為研究組（41 例）與對照組（39 例）。其中對照組年齡47～68歲，平均年齡（53.25±4.63）歲；病理類型：腺鱗癌3 例，腺癌10 例，鱗癌26 例；身體質量指數（BMI）21～31 kg/m2，平均BMI（24.72±3.35）kg/m2；TNM 分期：Ⅳ期12 例，Ⅲ期27 例。研究組年齡44～68 歲，平均年齡（53.42±4.38）歲；病理類型：腺鱗癌4例，腺癌9例，鱗癌28 例；BMI 19～32 kg/m2，平均BMI（24.80±3.35）kg/m2；TNM 分期：Ⅳ期13 例，Ⅲ期28 例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，兩組患者年齡、BMI、病理類型、TNM分期具有可比性（P＞0.05）。

納入標準：（1）符合國際婦產科聯盟《宮頸癌新分期及診治指南》［4］中宮頸癌診斷標準。（2）失去手術指征。（3）局部晚期，仍具有其他抗腫瘤治療價值。（4）TNM 分期Ⅲ、Ⅳ期。（5）預計生存期≥3 個月。（6）自愿參與研究。排除標準：（1）任何部位急性感染。（2）無法耐受IMRT 治療。（3）嚴重代謝或內分泌紊亂。（4）胃腸或其他部位穿孔。（5）合并其他惡性腫瘤。（6）尼妥珠單抗過敏。

1.2 方法

兩組患者治療期間均嚴格注意作息與飲食。對照組接受IMRT 治療：放療前先進行腹部CT 與MRI雙重掃描，而后根據患者CT/MRI 融合圖像勾畫出大體腫瘤靶區（GTV），而后經由我院執業經驗≥5 年的2 名醫師共同協商后得出放射治療計劃靶區（PTV），并根據PTV 進行照射治療；以6MV-X 射線90%等計量曲線對計劃靶區進行包繞，常規劑量分割，5 次/周，33 次55～65 Gy，共6 周；小腸、直腸行33次54～56 Gy常規預防性照射，共6周；淋巴結轉移灶行33次66～70 Gy照射，共6周。研究組在對照組IMRT 治療的基礎上聯用尼妥珠單抗（百泰生物藥業，S20080001，10 mL∶50 mg），放療當周開始每周固定時間于放療前1 h 與250 mL 生理鹽水混合后靜脈注射，每次劑量為50 mg，連續使用6周。

1.3 觀察指標

近期臨床療效：兩組患者均于治療3 個月后回院復診時進行療效評價，評價兩組患者臨床療效差異，參照國際實體瘤療效評價標準［5］（RECIST）：經聯合治療后影像學檢查下腫瘤顯著減小（最大徑減小30%）為部分緩解（PR），腫瘤完全消失（最大徑減小100%）為完全緩解（CR），腫瘤部分減小（縮小30%～100%）之間為病情穩定（SD），腫瘤增大（最大徑增加20%）為病情進展（PD），疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%；客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%。

生物學指標：治療前與治療后3 個月采集患者外周空腹靜脈血3 mL，采用化學發光法檢測促卵泡激素（FSH），采用免疫層析法檢測C 反應蛋白（CRP）和血管內皮生長因子（VEGF），檢測試劑盒均購自武漢明德生物科技股份有限公司。

毒副反應：對比兩組患者治療期間胃腸道反應、肝功能損害、尿路刺激征、神經毒性、血尿等毒副反應，總毒副反應率=不良反應之和/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期臨床療效情況

研究組ORR、DCR 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者近期臨床療效情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后生物學指標情況

治療前，兩組患者CRP、FSH、VEGF 水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組CRP、FSH、VEGF低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清生物學指標情況（±s）

表2 兩組治療前后血清生物學指標情況（±s）

組別研究組（n=41）對照組（n=39）χ2值P值FSH（U/L）治療前78.22±4.21*79.67±4.65*0.992 0.324治療后28.57±4.39 35.59±4.55 11.545＜0.001 CRP（mg/L）治療前38.26±4.36 37.88±4.19 1.290 0.201治療后21.26±1.53*27.16±1.75*13.003＜0.001 VEGF（pg/mL）治療前325.66±11.24 322.74±12.30 1.233 0.276治療后110.61±23.45*134.43±31.15*3.864＜0.001

2.3 兩組患者毒副反應情況

兩組患者總毒副反應率比較，差異無統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者毒副反應情況 例（%）

3 討論

宮頸癌發病機制尚未明確，研究證實其或由慢性宮頸炎癥、宮頸腫瘤在環境、遺傳、病毒感染、病理性因素等多因素作用下發展而來。近年來，越來越多研究證實了宮頸病變與人乳頭瘤病毒（HPV）感染間存在關聯性，也使得宮頸癌的疫苗預防得以實現［6-8］。宮頸癌在早期通常無明顯癥狀，隨著病情發展和癌細胞的轉移會產生不同的癥狀，與大多數癌癥一樣，宮頸癌晚期患者癌細胞具有較高轉移風險，當患者發生肺轉移時患者會出現咳嗽、呼吸困難、咯血及胸痛癥狀，出現骨轉移則會出現骨痛、骨折癥狀，同時還會出現高鈣血癥、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高等。盡管手術治療是現階段治療宮頸癌的有效手段，但由于晚期患者病灶及身體條件的特殊性，通常患者已失去手術治療機會［9］。而化療、放療、靶向抗腫瘤藥物治療則為此類患者的治療提供了其他有效方案，由于宮頸癌細胞對放射治療具有較高敏感性，因此，IMRT 在晚期宮頸癌治療中應用廣泛，對于提高患者生存率、降低遠處轉移率具有正面意義，但部分患者經治療后病灶消除效果并不理想，具有一定局限性［10］。而尼妥珠單抗的使用有望進一步提高IMRT對宮頸癌的治療效果，故本研究特此展開分析。

尼妥珠單抗是首款由我國研制的功能性惡性腫瘤單抗藥物，其在鼻咽癌、宮頸癌等的臨床一線治療中均取得了良好效果，可有效改善癌癥患者惡性腫瘤增殖分化速度，提高其生存率。宮頸癌患者卵巢功能遭到損害時垂體會反饋性的分泌FSH 導致其在血清中的表達水平上升，所以其在血清中的水平變化能夠對患者垂體內分泌功能以及下丘腦和卵巢功能的狀態進行評估；而CPR 是人體內一種反應炎性反應狀態的蛋白質，VEGF 是一種多肽類細胞因子，可誘導血管新生，促進血管內皮細胞分化、增生及浸潤，在實體瘤的生長及轉移上起著重要作用［11-12］。本研究結果顯示，治療后對照組FSH、CRP、VEGF 水平有所降低，與徐瑩瑩等［13］的研究對應，這或是因為IMRT具有照射點劑量與照射范圍均可調節的優勢，可有效提高放射線對癌病灶的照射準確率，因此有效抑制了患者癌腫增殖分化進程，改善了FSH、CRP、VEGF 水平。研究結果還顯示，治療后研究組ORR、DCR 高于對照組，而FSH、CRP、VEGF低于對照組，與陳杰等［14］的研究基本一致。分析其原因，這可能是由于尼妥珠單抗進入人體血液后可與特異性受體相結合，進而阻斷表皮生長因子與其配體的結合過程，對惡性腫瘤血管生成過程產生了抑制效果，降低了腫瘤細胞分化及增殖速度，從而起到了促進癌細胞凋亡的作用，使得IMRT的治療效果進一步提高。

綜上所述，尼妥珠單抗聯合IMRT 治療局部晚期宮頸癌的臨床療效良好確切，可有效抑制局部晚期宮頸癌患者癌腫生長，改善患者血液中血管內皮生長因子表達水平，且未見嚴重毒副反應，具有較高安全性。