血漿置換聯(lián)合連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過透析治療在兒童川崎病休克綜合征中的臨床應(yīng)用

康霞艷 袁遠(yuǎn)宏 胥志躍 張新萍 范江花 羅海燕 盧秀蘭 肖政輝

（湖南省兒童醫(yī)院 1.重癥醫(yī)學(xué)科；2.急救中心，湖南長沙 410007）

川崎病（Kawasaki disease，KD）是兒童原發(fā)性血管炎、獲得性心臟病最常見的病因［1］，川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）為血流動力學(xué)不穩(wěn)定的KD，是KD 的一種危重表現(xiàn)形式［2］，KDSS 患兒病情進(jìn)展迅速，發(fā)病機(jī)制不明確，但明確可出現(xiàn)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，大量炎癥因子如白細(xì)胞介素（interleukin）-6、IL-10、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等產(chǎn)生，可造成血管外基質(zhì)代謝紊亂，引起血管內(nèi)膜破壞，同時可出現(xiàn)各臟器功能受損，如救治不及時甚至可危及患兒生命，而目前尚無統(tǒng)一的治療方案。血漿置換（plasma exchange，PE）可清除血漿中的致病物質(zhì)及有害代謝產(chǎn)物，減少對臟器的損害，并且補(bǔ)充血漿中的有效成分。PE 聯(lián)合連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過透析（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）方式，可糾正患兒內(nèi)環(huán)境紊亂，同時起到防止血容量超負(fù)荷等危害。目前國內(nèi)外PE 治療KDSS 的經(jīng)驗較少，多為個案報道［3-4］，對部分難治性KDSS 患兒啟動血液凈化治療的時機(jī)尚不明確。近年來我院采用PE聯(lián)合CVVHDF 救治常規(guī)治療后病情繼續(xù)惡化的患兒效果滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2019年1月—2022年8月在湖南省兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科住院治療的KDSS患兒作為研究對象。按照是否進(jìn)行PE+CVVHDF 分為凈化組、常規(guī)組。KD 及KDSS 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017 年美國心臟協(xié)會KD 參考標(biāo)準(zhǔn)［5］、KDSS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，器官功能障礙評估標(biāo)準(zhǔn)參照膿毒癥診斷指南中器官功能障礙部分［6］。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（HCHLL-2022-109），并獲得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.2 CVVHDF適應(yīng)證與方法

CVVHDF 適應(yīng)證：（1）予甲潑尼龍、靜脈注射免疫球蛋白 （intravenous immunoglobulin，IVIG）、阿司匹林、血管活性藥物、呼吸道管理及其他支持治療后，病情繼續(xù)進(jìn)展惡化，炎癥指標(biāo)仍明顯增高；（2） 液體超負(fù)荷在10% 以上；（3） 腎損傷標(biāo)準(zhǔn)按改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）診斷標(biāo)準(zhǔn)且合并急性腎損傷［7］。

CVVHDF 機(jī)器采用Gambro 公司的PRISMA FLEX，濾器為其配套濾器，根據(jù)體重選擇合適的濾器。血管通路均采取股靜脈置管，均為單針雙腔管路，根據(jù)體重和年齡選擇不同型號。采用PE+CVVHDF 治療，血液凈化治療前用IVIG 5.0 g 序貫預(yù)充管道；血液凈化時采用肝素抗凝，監(jiān)測凝血功能，維持活化部分凝血酶原時間在2.5～3.0 倍范圍內(nèi)，監(jiān)測激活全血凝固時間維持在140～180 s。每4～6 h監(jiān)測電解質(zhì)、血?dú)夥治銮闆r，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整鈣劑、碳酸氫鈉劑量。血液凈化前患兒均行PE治療。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）血常規(guī)、炎癥指標(biāo)、肝腎功能、心肌酶等臟器損傷指標(biāo)；（2）心電圖、心臟彩超檢查結(jié)果；（3）采用德國OSYPKA 電子心力測量法監(jiān)測的每搏輸出變異（stroke output variation，SVV）、胸腔液體水平（trends in thoracic fluid content，TFC）、心輸出量（cardiac output，CO）、外周血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）等無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測指標(biāo)；（4）臨床資料及定期隨訪資料。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗，治療前后比較采用配對樣本t檢驗。同一指標(biāo)不同時間點之間的比較采用重復(fù)測量資料的方差分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般情況比較

共納入35例患兒，其中男性20例（57%），女性15 例（43%），平均年齡為（50±18）個月，治療前平均收縮壓（60±4）mmHg。凈化組12 例，常規(guī)組23 例，兩組患兒性別、月齡、治療前平均動脈壓、治療前小兒危重病例評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。12 例凈化組患兒中，9 例因炎癥指標(biāo)進(jìn)行性升高且液體超負(fù)荷，3 例因出現(xiàn)急性腎損傷而進(jìn)行PE 聯(lián)合CVVHDF治療。

表1 兩組患兒的一般情況比較

2.2 兩組患兒臨床指標(biāo)比較

凈化組患兒休克恢復(fù)時間、重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間均短于常規(guī)組，病程中臟器受累個數(shù)少于常規(guī)組（P＜0.05）。兩組患兒病程、急性期（出院時）冠狀動脈受累比例、隨訪半年冠狀動脈受累比例、病死率，以及IL-6、TNF-α、肝素結(jié)合蛋白（heparin-binding protein，HBP）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患兒臨床指標(biāo)的比較

2.3 凈化組患兒治療前后炎癥指標(biāo)比較

凈化組患兒血液凈化治療后血IL-6、TNF-α、HBP、BNP 水平較血液凈化治療前均下降（P＜0.05），見表3。

表3 凈化組患兒治療前后炎癥指標(biāo)比較 （± s）

表3 凈化組患兒治療前后炎癥指標(biāo)比較 （± s）

注：［IL-6］白細(xì)胞介素-6；［TNF-α］腫瘤壞死因子α；［HBP］肝素結(jié)合蛋白；［BNP］腦鈉肽。

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2.4 常規(guī)組患兒治療前后炎癥指標(biāo)比較

常規(guī)組患兒治療48 h后血IL-6、TNF-α、HBP、BNP水平較治療前升高（P＜0.05），見表4。

表4 常規(guī)組患兒治療前后炎癥指標(biāo)比較 （± s）

表4 常規(guī)組患兒治療前后炎癥指標(biāo)比較 （± s）

注：［IL-6］白細(xì)胞介素-6；［TNF-α］腫瘤壞死因子α；［HBP］肝素結(jié)合蛋白；［BNP］腦鈉肽。

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2.5 凈化組患兒CO及容量相關(guān)指標(biāo)變化情況

凈化組患兒血液凈化后SVV、TFC、SVR 均隨時間推移呈下降趨勢，CO隨著治療呈上升趨勢。經(jīng)不同時間點兩兩比較顯示，與血液凈化治療前比較，血液凈化治療后6 h、12 h、24 h、48 h SVV、TFC、CO、SVR逐漸下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 凈化組患兒CO及容量相關(guān)指標(biāo)變化情況 （± s）

表5 凈化組患兒CO及容量相關(guān)指標(biāo)變化情況 （± s）

注：［SVV］每搏輸出變異；［TFC］胸腔液體水平；［CO］心輸出量；［SVR］外周血管阻力。a示與血液凈化前比較，P＜0.05；b示與血液凈化后6 h比較，P＜0.05；c示與血液凈化后12 h比較，P＜0.05；d示與血液凈化后24 h比較，P＜0.05。

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3 討論

KDSS 是KD 的一種危重表現(xiàn)形式，病情進(jìn)展迅速，可出現(xiàn)各臟器功能受損，如救治不及時可危及患兒生命，且目前尚無統(tǒng)一的治療方案，盡早地抗炎、維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定至關(guān)重要，是治療成功的關(guān)鍵所在［8-9］。但因部分KD 患兒癥狀不典型，病情進(jìn)展迅速，部分患兒確診時已經(jīng)出現(xiàn)各臟器功能障礙，此時，控制血壓、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、保護(hù)臟器功能、減少并發(fā)癥是治療的關(guān)鍵。近年來，逐漸開始有研究嘗試將PE 用于治療KDSS［3-4，10］，但多為個案報道，本研究中共35 例KDSS 患兒，病程中所有患兒均存在不同程度臟器功能障礙，其中12例患兒予以PE+CVVHDF 治療，治療后炎癥指標(biāo)較治療前明顯下降，病程中臟器受累個數(shù)及休克時間、重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間均較常規(guī)組減少，說明PE+CVVHDF 治療在KDSS 治療中具有一定的臨床價值。

KDSS 目前發(fā)病機(jī)制不明確，有學(xué)者認(rèn)為可能與全身強(qiáng)烈的炎癥因子引起免疫失衡及炎癥反應(yīng)、血管炎引起毛細(xì)血管滲漏、心功能障礙等多種機(jī)制共同作用有關(guān)。Fujimaru 等［11］發(fā)現(xiàn)IVIG 無反應(yīng)型KD 患兒血液中含有大量的細(xì)胞因子，如IL-6、IL-10、TNF-α 等，這些細(xì)胞因子在IVIG 無反應(yīng)型KD的發(fā)生發(fā)展過程中起著非常重要的作用，KDSS患兒IVIG不敏感比例高。PE可以有效地清除致病因子，補(bǔ)充缺乏的血漿因子，在日本作為一種輔助治療手段在治療IVIG抵抗型的KD患者中已使用多年［12］。Hokosaki 等［13］研究發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈瘤形成前對KD 患兒使用PE 可以明顯防止冠狀動脈瘤的發(fā)生。因此，及時清除炎癥介質(zhì)，對KDSS患兒及時進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)干預(yù)也是治療的重要環(huán)節(jié)。多個研究均證實血液凈化可以通過清除細(xì)胞因子來參與免疫調(diào)節(jié)，連續(xù)性血液凈化治療可以有效地降低血IL-6、TNF-α水平［14-16］。本研究發(fā)現(xiàn)凈化組PE+CVVHDF 治療后血IL-6 及TNF-α 水平均下降，與國外學(xué)者相關(guān)研究［14-16］的結(jié)果一致，而常規(guī)組各炎癥指標(biāo)均有上升。

液體超負(fù)荷可導(dǎo)致組織水腫，增加心血管系統(tǒng)壓力，增加患兒的病死率及器官功能障礙風(fēng)險［17-18］，KDSS 患兒易出現(xiàn)低蛋白血癥，可能與血管炎癥導(dǎo)致蛋白質(zhì)滲漏有關(guān)，毛細(xì)血管持續(xù)滲漏可導(dǎo)致機(jī)體不能維持正常膠體滲透壓，進(jìn)而出現(xiàn)血管內(nèi)有效循環(huán)血容量下降、血管塌陷、血壓下降，患兒需通過補(bǔ)充膠體液及血管活性藥物維持滲透壓，部分經(jīng)積極治療后效果不佳，液體的補(bǔ)充與持續(xù)的外漏導(dǎo)致組織水腫［19-20］。HBP 是由中性粒細(xì)胞釋放的一種多功能促炎性介質(zhì)蛋白［21］，休克早期在血管滲漏中起重要作用［22］，已被證實在感染及非感染性休克患者中明顯升高［23］，可早期預(yù)測感染性休克患者序貫器官衰竭［24］。HBP 作為血管內(nèi)皮細(xì)胞最主要的上游信號，可通過活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的濃度上升，肌動蛋白纖維收縮，內(nèi)皮細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)重排，使內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生改變，細(xì)胞周圍間隙增加，而使細(xì)胞旁的滲透性增加［25］。本研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行PE+CVVHDF 治療后患兒HBP 水平較前明顯下降，患兒休克恢復(fù)時間較常規(guī)組明顯縮短，病程中臟器受累個數(shù)明顯減少，說明凈化組清除的某些物質(zhì)在引起KDSS休克中起著重要的作用。

KDSS 治療過程中時刻監(jiān)測血流動力學(xué)、動態(tài)調(diào)整治療至關(guān)重要。CO、SVR、血管內(nèi)外液體情況是我們需要監(jiān)測的重點，本研究中采用無創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測患兒血流動力學(xué)動態(tài)變化情況，發(fā)現(xiàn)患兒經(jīng)PE+CVVHDF后SVV及TFC均呈下降趨勢，提示血管內(nèi)血容量得到改善，組織間隙液體減少。CO上升、SVR 下降，提示外周血管阻力下降、CO 增加，同時血壓逐漸恢復(fù)正常。因此，PE+CVVHDF可消除炎癥介質(zhì)等影響因子，同時改善血管內(nèi)外液體的平衡，應(yīng)用血流動力學(xué)監(jiān)測可動態(tài)反映患兒體內(nèi)液體情況，對于指導(dǎo)治療及治療效果評價具有一定的價值。但本研究為單中心的回顧性研究，研究樣本量小，部分資料不齊全，尚有待多中心大樣本的隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。