基于食物交換份法的低銅飲食指導在肝豆狀核變性患兒中的應用效果

陳盈香 邱正慶 孫靜 李楊 楊瑩

（1.北京協和醫學院護理學院，北京 100144；2.北京協和醫院兒科，北京 100730）

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）是一種兒童期常見的常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病［1］，2018 年被列入國家衛生健康委員會等部門制定的《第一批罕見病目錄》［2］。該病是至今少數早期診斷及正確治療可以得到較好療效的遺傳代謝病之一。目前尚無特效的治療方法，減少銅的攝入、增加銅的排出是其核心治療原則［3］。在正常情況下，銅的攝入主要來源于食物。HLD 患者由于體內的銅排出困難，所以限制銅的攝入就顯得尤為重要。《中國肝豆狀核變性診治指南2021》［4］指出，一旦懷疑罹患HLD，應立即開始低銅飲食。低銅飲食可延遲HLD 癥狀的出現并控制疾病的進展［5］，是該病一體化治療的重要部分。故應讓患兒及其家長充分認識到低銅飲食的重要性，讓他們知曉如何在日常的飲食中落實“低銅”原則。結合國內外目前現有的文獻及HLD 的診療指南［5-10］，低銅飲食中每天攝入食物的總含銅量應該限制在1 mg 以下，但目前沒有研究具體介紹如何在日常飲食中落實和執行“小于1 mg 的低銅飲食”。由于HLD是罕見病，國內外涉及該類患兒低銅飲食指導的文獻較少。現有的文獻中有關低銅飲食指導的內容僅僅羅列出患兒應避免進食、盡量少食和適宜進食的幾大類食物，對于如何具體量化實施低銅飲食沒有做詳細的介紹，可操作性低［10-15］。HLD患兒大多處于生長發育的特殊時期，對營養素的相對需要量高于成人，在實施低銅飲食的過程中更易出現營養不均衡的表現［16］。如何在保證低銅飲食的同時兼顧膳食的多元化是我們目前需要探索和解決的問題。基于食物交換份法的低銅飲食指導以0.05 mg的銅為一個食品交換份，在相同含銅量的情況下，不同種類的食物可以進行交換。本研究旨在探討基于食物交換份法的低銅飲食指導對HLD患兒24 h尿銅值、肝功能指標，以及患兒家長低銅飲食相關知識水平的影響，以期為臨床醫務人員對HLD患兒及其家長實施有效、可量化的低銅飲食指導提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

考慮到每位患兒個體差異較大及倫理原則，本研究沒有設置平行對照，采用自身前后對照的研究設計。便利選取2021年7月—2022年6月在北京協和醫院兒科門診就診或住院治療的HLD 患兒作為研究對象。由于HLD 是罕見病，發病率低，參考遺傳代謝病飲食干預的相關研究［17-18］，結合門診就診及病房的收治情況，最終納入的樣本量為30 例。（1）納入標準：①年齡在18 周歲以下；②經ATP7B基因檢測，確診為HLD，其常規治療方法為藥物治療+低銅飲食控制；③患兒低銅飲食控制情況差，即在遵醫囑服藥的基礎上，患兒最近一次的24 h 尿銅值較高（如使用螯合劑治療維持期尿銅＞500 μg或單鋅治療期尿銅＞75 μg），或家長低銅飲食知識問卷答題正確率＜60%，或患兒飲食結構單一，日常只吃含銅量低的幾大類食物；④家長具備基本的學習和理解能力，并負責患兒的日常飲食，能夠配合研究者管理患兒飲食。（2）排除標準：病情危重、無法參與調查研究的患兒。共收集76 例符合納入、排除標準的HLD 患兒，但由于46 例患兒家長不能全程配合研究者管理患兒飲食而退出研究，最終30例患兒納入研究。本研究已獲得北京協和醫學院護理學院倫理委員會同意（審批號：PUMCSUN-2021-19）。

1.2 干預方法

1.2.1 干預的準備階段 （1）建立多學科合作團隊：包括遺傳代謝病專家2名，具有代謝病知識的專業營養師1名，兒科護理學專家2名，護理學研究生1名。

（2）含銅食物交換表的制作：參考國內外涉及食物交換法的文獻，借鑒食物交換的原理［19-23］，同時結合臨床遺傳代謝病專家和營養師的意見，為患兒制作含銅食物交換表。該表參考了由北京大學醫學出版社最新出版的《中國食物成分表標準版（第二冊）》中的數據［24］，采用“0.05 mg 銅為一個食品交換份”的計算方法，并且列出了每份含銅0.05 mg 食物的重量。每份食物盡管種類不同，重量也不同，但含銅量是相同的，即每份食物中都含有0.05 mg 的銅。該表涵蓋的食物種類豐富，包括谷薯類及其制品、蔬菜類、菌藻類、水果類、肉類、豆類、零食類等，患兒可根據個人喜好和疾病情況任選20 份食物。該表量化了“低銅飲食”，可操作性強，在保證每日的總含銅量不超標的情況下，患兒可攝取自己喜愛的食物，保證了攝入食物種類的多樣化。含銅食物交換表詳見https://copperfood.gitee.io/。

（3）銅食物交換圖譜的制作：該圖譜用于指示0.05 mg 銅所對應的食物重量。在含銅食物交換表的基礎上，將相同含銅量所對應的食物重量及食物圖例羅列出來，使患兒對于食物的量有更為直觀的理解。圖譜包含了100多種常見食物，谷薯類、蔬菜、水果、肉蛋類、豆類等均有涉及。除了日常的食物形態外，還有關于長度的刻度指示圖案，借助于該刻度指示圖案有助于患兒及其家長確定食物圖案所體現的食物實物大小。銅食物交換圖譜詳見https://copperfood.gitee.io/。

1.2.2 就診期間 （1）采用自制的低銅飲食現狀調查問卷，由研究者評估患兒目前低銅飲食管理情況及家長對低酮飲食相關知識的掌握情況。

（2）飲食健康教育：由研究者負責實施低銅飲食健康教育，時間為40～50 min。主要內容包括低銅飲食的重要性、含銅食物交換表及銅食物交換圖譜的使用及注意事項、食物搭配技巧、食物不同狀態下含銅量的辨別、常見的飲食誤區等。采用演示文稿進行一對一宣教。

（3）制定個體化低銅飲食食譜：結合患兒的飲食習慣和喜好，利用含銅食物交換表和銅食物交換圖譜，研究者和家長一起制定個體化的低銅飲食食譜，分配患兒三餐各類食物的份數。

1.2.3 居家期間 通過記錄飲食日記和定期隨訪提高患兒低銅飲食的依從性。

（1）記錄飲食日記：記錄內容包括進食時間、食物原料名稱、食物重量。飲食干預期間由家長記錄患兒每日的飲食情況，研究者負責計算三餐的總含銅量來判斷銅含量是否超標，若超標則分析其中存在的問題，指導家長調整患兒的飲食。飲食日記記錄時間為8周。建立“肝豆寶貝飲食監督”微信群，鼓勵患兒家長在群中分享每日三餐的飲食日記，堅持每日打卡，并邀請低銅飲食執行情況良好的患兒家長在微信群中分享經驗。

（2）定期隨訪：由研究者負責微信隨訪。實施低銅飲食指導初期，監督患兒家長將患兒每日飲食日記拍照分享，并囑家長每1～2個月送檢一次患兒的尿標本，監測患兒24 h尿銅值的變化。2個月后，患兒家長已基本掌握飲低銅飲食的方法和技巧，改為每周溝通一次飲食情況。

1.3 調查工具

1.3.1 患兒及家長的一般資料調查表 該調查表由研究者自行設計，調查內容包括：（1）患兒的年齡、性別、HLD 確診時間、24 h 尿銅值等；（2）家長年齡、教育背景、職業等。

1.3.2 患兒低銅飲食現狀調查問卷 該問卷通過研究者與部分HLD 患兒及其家長進行訪談，結合兒科遺傳代謝病醫學專家、臨床護理專家及營養師的意見，并查閱國內外關于HLD 低銅飲食的相關文獻［10-12，14-15］進行設計。內容包括低銅飲食知識問卷部分（20 個條目）和低銅飲食管理情況（9個條目）。低銅飲食知識問卷的題型包括單選題和判斷正誤題。單選題主要是讓患兒家長選出谷薯類、蔬菜類、水果類、肉類、豆類、零食類等食物中含銅最高的食物，以此來考察患兒家長對于高銅食物的辨別能力，共16 個條目。判斷正誤題主要考察患兒家長對于低銅飲食是否有量化的概念，共4個條目。答對一題計1分，答錯或不答計0 分，共20 分。低銅飲食管理情況涉及患兒目前飲食由誰管理、是否咨詢過營養師、患兒目前低銅飲食情況等。

1.4 評價指標

包括客觀評價指標（24 h尿銅、肝功能檢查指標）和主觀評價指標（患兒家長低銅飲食知識水平）。24 h 尿銅水平在干預前1 周及干預8 周、16周、24周后進行檢測。肝功能指標（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶）在干預前1 周及干預24 周后進行檢測。患兒家長低銅飲食知識水平在干預前1周及干預8周后進行評價。

1.5 資料收集方法

干預前患兒家長填寫患兒及家長一般資料調查表及低銅飲食現狀調查問卷。干預期間由患兒家長每日記錄飲食日記，內容包括進食時間、食物原料名稱、食物重量等。干預8周后，患兒家長再次填寫低銅飲食現狀調查問卷中低酮飲食知識問卷部分。

1.6 質量控制

干預階段，與HLD 患兒及家長建立信任，及時聯絡，針對飲食干預過程中的困惑和問題耐心解答，提高其參與積極性，減少中途退出的可能。每晚提醒患兒家長微信上傳三餐的飲食日記。此外，干預過程中，如果患兒出現病情變化，及時與主管醫生進行溝通，若病情反復，終止試驗。

1.7 統計學分析

應用SPSS 25.0 統計軟件對資料進行統計學分析。符合正態分布的計量資料采用均值±標準差（±s）表示，非正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］或范圍表示。計數資料用頻數或百分率（%）表示。符合正態分布的治療前后連續變量的比較采用配對樣本t檢驗，不符合正態分布者則用配對樣本Wilcoxon符號秩檢驗。對于不滿足方差分析條件的重復測量設計資料，如不同時間點24 h 尿銅的比較，采用廣義估計方程進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒的一般資料

30例患兒中，年齡中位數為8歲（范圍：2～18歲）。確診時長中位數為9.5個月（范圍：4～120個月）。13 例患兒24 h 尿銅控制不佳，其中包括4 例（13%）使用螯合劑治療維持期尿銅＞500 μg，9 例（30%）單鋅治療期尿銅＞75 μg。30例患兒家長中，母親25 例（83%），父親5 例（17%）；家長年齡（39±6）歲（范圍：26～55 歲）；教育背景：大專以下學歷14 例（47%），大專及以上學歷16 例（53%）。患兒性別分布、營養狀況、用藥情況及相關并發癥情況見表1。

表1 30例患兒的一般資料

2.2 患兒低銅飲食管理情況

30 例患兒中，2 例（7%）患兒接受過來自醫生的低銅飲食健康宣教，3 例（10%）患兒家長咨詢過專業的營養師。23例（77%）患兒目前的飲食由家長完全管理，6 例（20%）患兒與家長共同管理飲食，1 例（3%）患兒自我管理飲食。僅1 例（3%）患兒在確保每日食物中總含銅量不超標的情況下，保證飲食多元化（多元化指谷薯類、蔬菜、水果、肉蛋類、豆類、乳類等都有涉及）；28 例（93%）患兒遵循低銅飲食原則，只吃含銅量低的幾類食物。

2.3 干預前后患兒24 h尿銅水平的變化

在原有藥物治療不變的情況下，干預前1周及干預8 周、16 周、24 周后的24 h 尿銅之間的比較差異有統計學意義（P=0.032）。組間兩兩比較顯示：干預8 周、16 周、24 周后的24 h 尿銅均較干預前1 周下降（P＜0.05）；干預16 周和24 周后的24 h 尿銅較干預8 周后下降（P＜0.05）；干預24 周后的24 h 尿銅較干預16 周后下降（P＜0.05）。見表2。

表2 不同干預時間患兒24 h尿銅的比較［M（P25，P75），μg］

2.4 干預前后患兒肝功能指標的變化

在原有藥物治療不變的情況下，干預24周后，患兒谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶較干預前1周顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.001），見表3。16例患兒（53%）在干預24 周后谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶降至正常水平。

表3 干預前后肝功能指標的變化 ［M（P25，P75），U/L］

2.5 干預前后患兒家長低銅飲食知識得分情況

干預前，24例患兒家長（80%）根據食物中含銅量決定該食物是否可以食用，如100 g 食物中若含銅量超過0.5 mg則禁止食用。僅6例家長（20%）知曉低銅飲食中每天攝入食物的總含銅量不超過1 mg。干預前，13例患兒家長（43%）低銅飲食知識答題正確率＜60%。低銅飲食指導干預8周后，患兒家長低銅飲食量化概念部分得分、高銅食物的選擇部分得分及低銅飲食知識總得分均顯著高于干預前1周，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表4。

表4 干預前后低銅飲食知識得分的變化 （± s，分）

表4 干預前后低銅飲食知識得分的變化 （± s，分）

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3 討論

本研究共納入30 例飲食控制情況差的HLD 患兒，包括13 例（43%）因為飲食控制不佳導致尿銅控制一直不好的患兒，28例（93%）患兒飲食結構單一，日常只吃含銅量低的幾大類食物，如奶制品、蛋白、淺色蔬菜等，還有13 例患兒家長（43%）低銅飲食知識答題正確率＜60%。

30 例患兒低銅飲食管理狀況不佳，主要表現為過分限制食物種類導致飲食單一，家長對低銅飲食的認知缺乏，存在理解偏差。僅1例患兒在確保每日食物中總含銅量不超標的情況下，保證飲食多元化。HLD 患兒面臨著生長發育的問題，充足的營養是其智力和體格正常發育的物質基礎，患兒在低銅飲食的同時，需兼顧營養均衡。合理的營養應由多種食物構成的平衡膳食來提供［28-29］。醫務人員應指導患兒及其家長如何在低銅飲食的基礎上保證膳食的多元化。24例（80%）患兒家長根據食物中含銅量決定該食物是否可以食用，如100 g 食物中若含銅量超過0.5 mg 則禁止食用。這說明患兒家長對于低銅飲食存在理解偏差，只是單純地區分高銅低銅食物，對于食物量的考慮欠佳。銅的攝入量除了和食品原料的銅含量有關外，也和進食量直接相關，即進食量越多則攝入的銅越多。醫務人員應糾正患兒家長的知識誤區，教會他們如何量化低銅飲食。

24 h 尿銅檢測是HLD 診斷的重要指標，可在一定程度上反映患兒體內銅沉積的多少［30］。正常情況下，銅的攝入主要來源于食物。通常，銅的攝入量遠遠超過人體對銅的需求。機體在正常生理情況下有一套完整清除過剩銅的機制，使體內銅處于平衡狀態［16］。但HLD 患者由于體內銅轉運障礙，攝入生理需要量以外多余的銅不能排出體外，過多的銅除了在肝臟、腎臟等重要臟器沉積外，也有一小部分從尿中排出，導致尿銅增高。本研究顯示，在對患兒及其家長實施基于食物交換份法的低銅飲食指導后，患兒在干預8 周、16周、24周后的24 h尿銅明顯低于干預前1周，且4個時間點之間尿銅的兩兩比較差異具有統計學意義。24 h尿銅水平主要受藥物劑量和體內銅量的影響［31］，在藥物治療不變的情況下，通過控制患兒每天攝入食物的總含銅量（1 mg以下），減少了外源性銅進入體內，從而降低了尿液中銅的排泄，患兒24 h尿銅水平下降。

HLD 患者由于ATP7B基因突變導致銅轉運蛋白ATP酶的功能缺陷或喪失，銅在肝臟過量沉積，引起肝細胞線粒體氧化應激反應，導致肝細胞損害［5］。谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶是反映肝細胞損傷的敏感指標，可反映肝損傷的嚴重程度。肝臟轉氨酶的變化能提示患者治療效果和預后［31］。本研究結果顯示，藥物治療不變的情況下，在對患兒及其家長實施基于食物交換份法的低銅飲食指導后，患兒的谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶均較干預前明顯下降。這可能是基于食物交換份法的低銅飲食指導干預后，患兒及其家長了解了如何量化低銅飲食，以及糾正了以往的飲食誤區，控制并減少了飲食中銅的攝入，保證每日食物中的總含銅量不超過1 mg，減少過量的銅在肝臟內的沉積，減輕對肝臟的損害。

健康相關行為的知信行理論模式認為知信行是3個連續的過程，首先對基本知識正確認識，然后建立起積極的信念與態度，才有可能形成有益于健康的科學行為［32］。本研究發現，干預8周后，HLD 患兒家長的低銅飲食知識總得分由（11.1±2.2）分提高到了（16.1±2.2）分，說明基于食物交換份法的低銅飲食指導有利于提高患兒家長的低銅飲食知識水平。分析原因如下：首先，干預前，研究者使用低銅飲食知識問卷調查了HLD 患兒家長的低銅飲食知識水平，并在飲食干預的過程中針對家長的困惑和知識薄弱環節進行個體化的干預，提高了其知識水平；其次，本研究中大部分患兒家長的教育水平較高，研究者對患兒家長進行低銅飲食知識的問卷調查及飲食干預引起了家長對低銅飲食的重視，家長后期通過查閱資料、咨詢醫務人員等方法自行了解相關知識，從而提高了低銅飲食知識水平。

本研究制作了含銅食物交換表及銅食物交換圖譜，其作為針對HLD 患兒低銅飲食可量化、操作性強的工具，為HLD 患兒低銅飲食管理提供了新思路。研究結果表明，基于食物交換份法的低銅飲食指導可使HLD 患兒的24 h 尿銅水平下降，肝功能指標得到改善，患兒家長低銅飲食知識水平得到提高。本研究存在以下局限性：研究隨訪時間較短，無法評價基于食物交換份法的低銅飲食指導干預對該類患兒長期預后的影響，建議今后延長隨訪時間觀察長期效果。此外，本研究采用方便取樣法獲取的樣本代表性欠佳，建議今后的研究可擴大調查范圍以增加樣本量。飲食和營養在HLD 患兒的管理中發揮著重要作用，未來可進一步針對患兒的營養狀況（蛋白質能量營養不良、正常體重、肥胖）和肝損傷程度（慢性肝炎、肝硬化等）開展更為細致的個體化飲食指導。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。