基于數(shù)據(jù)挖掘及癌毒病機(jī)探討多發(fā)性骨髓證治方藥及臨床策略*

馮小蘇 ，孔祥圖，于慧，陳曉麗，朱垚，陸明，倪海雯

1 南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇南京 210023

2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇南京 210029

3 南京醫(yī)中科技數(shù)據(jù)挖掘中心 江蘇南京 210029

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種以克隆性漿細(xì)胞異常增殖為特征的惡性疾病，多發(fā)于中老年人，中位年齡69 歲，是血液系統(tǒng)第2 常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。MM 主要表現(xiàn)為高鈣血癥、腎損害、貧血、骨病、高黏滯血癥等，臨床仍無(wú)法完全治愈。目前治療方法主要包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates，ADC），雙特異性T 細(xì)胞銜接器（bispecific T-cell engagers，BiTE）、自體/異體造血干細(xì)胞移植、CAR-T 等方法[2]。新藥及新興治療方法的出現(xiàn)和使用明顯改善了MM患者的預(yù)后，該病的異質(zhì)性及克隆演變等導(dǎo)致該病依然不可治愈，復(fù)發(fā)、耐藥、并發(fā)癥及副反應(yīng)仍是臨床的主要挑戰(zhàn)[3]。

該病真實(shí)世界的管理中愈加重視患者生活質(zhì)量的提高，中醫(yī)藥在該病中提高患者治療耐受，改善患者臨床癥狀等方面有著顯著優(yōu)勢(shì)[4]。導(dǎo)師倪海雯為全國(guó)第4 批優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，以國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授癌毒病機(jī)學(xué)說(shuō)指導(dǎo)骨髓瘤的中西整合治療，在運(yùn)用中醫(yī)藥改善患者化療、靶向治療、放療中的并發(fā)癥及毒副作用，增加治療敏感性，提高患者生活質(zhì)量方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘及癌毒病機(jī)學(xué)說(shuō)總結(jié)導(dǎo)師倪海雯主任辨治多發(fā)性骨髓瘤經(jīng)驗(yàn)及用藥規(guī)律，以期為臨床提供新思路。

資料與方法

1 病例資料來(lái)源

病例資料來(lái)源于2016 年7 月—2021 年2 月倪海雯主任于江蘇省中醫(yī)院血液科收治的71 例多發(fā)性骨髓瘤患者。將患者病例資料錄入excel 表格，包括姓名、性別、年齡、就診日期、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、證型、病機(jī)、癥狀、舌苔、脈象、處方等，形成多發(fā)性骨髓瘤原始臨床資料數(shù)據(jù)庫(kù)。

2 病例納排標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合多發(fā)性骨髓瘤西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[5]；臨床資料完整者，包括基本資料、四診信息、中西醫(yī)診斷等內(nèi)容；年齡、性別不限。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎等器官功能衰竭；合并其他惡性血液系統(tǒng)腫瘤；經(jīng)治療后主要癥狀無(wú)緩解。

3 數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建

在原始臨床資料數(shù)據(jù)庫(kù)基礎(chǔ)上，將符合納排標(biāo)準(zhǔn)的病例資料，錄入Medcase Ver5.2 診籍中醫(yī)師工作室-名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承輔助平臺(tái)，建立多發(fā)性骨髓瘤臨床資料數(shù)據(jù)庫(kù)。數(shù)據(jù)錄入由專(zhuān)人負(fù)責(zé)，錄入完成后進(jìn)行二次審核。不同研究人員錄入及審核，控制相異率＜3%。

4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤臨床資料數(shù)據(jù)庫(kù)文本錄入過(guò)程，出現(xiàn)明顯的診斷、癥狀、病機(jī)、舌苔、脈象、處方等數(shù)據(jù)源中的錯(cuò)字、別字、誤字、異體字及劑量的錯(cuò)記、誤記、漏記等非研究性數(shù)據(jù)噪點(diǎn)，進(jìn)行溯源性預(yù)處理，達(dá)到降噪、優(yōu)化的目的。

5 數(shù)據(jù)規(guī)范化

預(yù)處理后的多發(fā)性骨髓瘤臨床資料數(shù)據(jù)庫(kù)整體數(shù)據(jù)，依據(jù)研究類(lèi)型進(jìn)行數(shù)據(jù)規(guī)范化。參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]對(duì)癥狀、舌苔、脈象、病機(jī)項(xiàng)集進(jìn)行清洗規(guī)范；參考《中藥學(xué)》[7]對(duì)藥物名稱(chēng)、劑量、炮制方法等進(jìn)行清洗規(guī)范。數(shù)據(jù)規(guī)范化操作參考《中醫(yī)臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)挖掘研究數(shù)據(jù)規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)》（QB/GL MCT 102-2019）操作執(zhí)行。

6 數(shù)據(jù)分析

本次數(shù)據(jù)研究方法采用地區(qū)通用數(shù)據(jù)處理平臺(tái)Medcase V5.2 數(shù)據(jù)記錄挖掘系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。使用XMiner V1.0 中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)進(jìn)行格式化和編碼，運(yùn)用強(qiáng)化FPGrowth 算法構(gòu)建加強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘模型[8]，使用 Xminer Operation Tool 運(yùn)算工具對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘處理和邏輯分析，對(duì)計(jì)量性趨勢(shì)數(shù)據(jù)運(yùn)用 Medcase Chart 進(jìn)行解構(gòu)分析與圖形、序列表達(dá)。

結(jié) 果

1 研究基線分布

按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格刪選，得到符合入選標(biāo)準(zhǔn)的共71 人次，382 診次，平均每例5.38診次。其中男40 例，占總?cè)藬?shù)的 56.34%，女 31 例，占總?cè)藬?shù)的43.66%；共計(jì)男182 診次，占總診次的47.64%，女200 診次，占總診次的52.36%?；颊吣挲g在42 ～90 歲，平均年齡65.5 歲，所有年齡段中60 ～69 歲年齡段人次最多，占總?cè)舜蔚?0.85%。

2 頻數(shù)分布

2.1 臨床癥狀頻譜分布 多發(fā)性骨髓瘤臨床癥狀頻次大于8 次的臨床癥狀共30 項(xiàng)，其中前 10 位由高到低依次為乏力、腰痛、肢體麻木、咳嗽、頭暈、納差、背痛、活動(dòng)不利、胸悶、寐差。見(jiàn)表1。

表1 臨床癥狀分布（頻次＞8）

2.2 舌象頻譜分布 從多發(fā)性骨髓瘤患者舌象分析，本研究共涉及舌象16 種，出現(xiàn)頻次≥14 次的舌象，由高到低依次苔白、質(zhì)紅、質(zhì)淡、苔薄、苔膩、質(zhì)暗、苔黃、少苔、質(zhì)紫、齒痕。見(jiàn)表2。

表2 舌苔分布

2.3 脈象頻譜分布 本次數(shù)據(jù)挖掘研究中，多發(fā)性骨髓瘤患者脈象共涉及9 種，由高到低頻次依次為細(xì)、弦、弱、數(shù)、澀、滑、沉、虛、浮。細(xì)脈頻次最高，為288 次，頻率為46.91%；弦脈次之，為91 次，頻率為14.82%。見(jiàn)表3。

表3 脈象分布

2.4 病機(jī)頻譜分布 本次數(shù)據(jù)挖掘中主要涉及病機(jī)要素共7 種，頻次由高到低依次為虛、毒、瘀、痰、風(fēng)、寒、濕。其中虛、毒、瘀出現(xiàn)頻次最高，分別為370、340、331，分別占33.76%、31.02%、30.2%。見(jiàn)表4。

表4 病機(jī)分布

2.5 藥物頻譜分布 在71 例多發(fā)性骨髓瘤患者的治療中，倪海雯主任共使用中藥317 味，其中頻次＞36 次的中藥共32 味。其中茯苓用藥頻次最高，其次為炒稻芽，頻次分別為173 次、148 次，頻率分別為4.37%、3.74%。按使用頻次由高到底前10 位，依次為茯苓、炒稻芽、麩炒白術(shù)、澤瀉、麩炒山藥、仙鶴草、炒薏苡仁、蒲公英、炒麥芽、太子參。見(jiàn)表5。

表5 中藥分布（頻次＞40）

3 集外關(guān)聯(lián)規(guī)則

3.1 臨床癥狀與病機(jī)集外關(guān)聯(lián) 對(duì)本研究納入的所有臨床癥狀與病機(jī)證素進(jìn)行集外關(guān)聯(lián)運(yùn)算，設(shè)置支持度＞0.08，置信度＞0.7，得到臨床癥狀與病機(jī)集外關(guān)聯(lián)規(guī)則項(xiàng)集31 組。見(jiàn)表6。

表6 臨床癥狀與病機(jī)集外關(guān)聯(lián)規(guī)則項(xiàng)集（支持度＞0.08，置信度＞0.7）

3.2 病機(jī)與中藥集外關(guān)聯(lián) 對(duì)本研究納入的所有病機(jī)證素與中藥進(jìn)行集外關(guān)聯(lián)運(yùn)算，設(shè)置支持度＞0.15，置信度＞0.2，得到病機(jī)與中藥集外關(guān)聯(lián)規(guī)則項(xiàng)集33組。見(jiàn)表7。

3.3 臨床癥狀與中藥集外關(guān)聯(lián) 對(duì)本研究納入的所有臨床癥狀與中藥進(jìn)行集外關(guān)聯(lián)運(yùn)算，設(shè)置支持度＞0.07，置信度＞0.1，得到臨床癥狀與中藥集外關(guān)聯(lián)規(guī)則項(xiàng)集31 組。見(jiàn)表8。

表8 臨床癥狀與中藥集外關(guān)聯(lián)規(guī)則項(xiàng)集（支持度＞0.07，置信度＞0.1）

4 聚類(lèi)分析結(jié)果

通過(guò)系統(tǒng)聚類(lèi)方法對(duì)頻次大于45 次的21 味高頻藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析，共得出5 個(gè)藥物聚類(lèi)組合。見(jiàn)表9、圖1。

圖1 中藥系統(tǒng)聚類(lèi)

表9 中藥結(jié)構(gòu)性聚類(lèi)群集值

討 論

隨著新藥的使用，多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期逐漸延長(zhǎng)，新藥時(shí)代該病的治療目標(biāo)愈加關(guān)注生活質(zhì)量及并發(fā)癥管理[9-10]?！岸喟l(fā)性骨髓瘤”為現(xiàn)代病名，根據(jù)本病臨床癥狀，現(xiàn)代醫(yī)家多將其歸屬于“骨痹”“腰痛”“虛勞”“骨蝕”等范疇。2009 年國(guó)家中醫(yī)藥管理局全國(guó)中醫(yī)血液病重點(diǎn)專(zhuān)科協(xié)作組將其命名為“骨髓瘤”[11]。

“骨痹”最早見(jiàn)于《素問(wèn)·長(zhǎng)刺節(jié)論篇》“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”?！肮俏g”出自《靈樞·刺節(jié)真邪》：“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏，久留而內(nèi)著，寒勝其熱，則骨疼內(nèi)枯；熱勝其寒，則爛肉腐肌為膿，內(nèi)傷骨，內(nèi)傷骨為骨蝕”。目前，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病的原因尚未得到統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。一般認(rèn)為，MM 的發(fā)病多因先天稟賦不足或后天調(diào)攝不當(dāng)致正氣虧虛，痰瘀邪毒內(nèi)生，經(jīng)絡(luò)血脈循行受阻，加之外邪乘襲，內(nèi)外合邪，搏結(jié)于骨，蝕骨傷髓，而發(fā)為骨痹[12]。

1 基于國(guó)醫(yī)大師癌毒學(xué)說(shuō)及病機(jī)十三條的核心病機(jī)要素

導(dǎo)師在臨床傳承國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授癌毒學(xué)說(shuō)，正虛癌毒為腫瘤性疾病的核心病機(jī)，癌毒易夾雜他邪[13]。多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)多端，以癌毒理論結(jié)合病機(jī)十三條復(fù)合病機(jī)理論，正虛癌毒為其不同于其他內(nèi)科雜病的根本，夾雜痰熱瘀之邪，以病機(jī)要素為綱領(lǐng)，雖病癥多端，不離“毒、痰、瘀、熱、虛”五端[14]。

2 MM 的癥狀及病機(jī)特點(diǎn)

MM 患者臨床癥狀主要表現(xiàn)為乏力、頭暈、納差、寐差、腰膝酸軟等脾腎虧虛之象?！端貑?wèn)·六節(jié)藏象論篇》指出“腎者封藏之本也，精之處也，其充在骨”。《景岳全書(shū)·傳忠錄·命門(mén)余義》有“命門(mén)為元?dú)庵?，為水火之宅。五臟之陰氣，非此不能滋；五臟之陽(yáng)氣，非此不能發(fā)”[15]。腎藏精，為先天之本，藏元陰元陽(yáng)，為五臟陰陽(yáng)之本?！端貑?wèn)·靈蘭秘典論篇》云：“脾胃者，倉(cāng)廩之官，五味出焉?！逼⒅鬟\(yùn)化，為氣血生化之源，為后天之本?！端貑?wèn)·五臟生成篇》指出：“腎之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也。”脾與腎，先天與后天相互滋養(yǎng)。多發(fā)性骨髓瘤患者多年過(guò)半百，腎精耗損，腰府失養(yǎng)；腎氣化生不足，五臟失于濡養(yǎng)，脾氣虧虛，運(yùn)化功能失調(diào)，氣血生化乏源，營(yíng)陰不足，陽(yáng)氣無(wú)所依附，不能入于陰而出現(xiàn)乏力、頭暈、納差、寐差等癥狀。其次為濁毒瘀血結(jié)聚致經(jīng)絡(luò)血脈循行受阻，不通則痛，表現(xiàn)出的腰痛、背痛、骨痛、身痛、肩痛、下肢疼痛等各部位疼痛癥狀，進(jìn)而影響肢體功能出現(xiàn)活動(dòng)不利之癥狀。患者本已正氣虧虛，復(fù)因起居不慎，外感六淫邪氣，內(nèi)外合邪，犯肺凌心，出現(xiàn)咳嗽、咳痰、 胸悶、心慌氣喘、氣短等癥狀。從高頻舌脈進(jìn)行分析，MM 患者舌質(zhì)以質(zhì)紅、質(zhì)淡、質(zhì)暗最為多見(jiàn)，舌苔以苔白、苔薄、苔膩為特征，舌形多見(jiàn)齒痕舌，脈象以細(xì)脈為最多，體現(xiàn)了多發(fā)性骨髓瘤患者以脾腎虧虛為本的特征。

倪師認(rèn)為，多發(fā)性骨髓瘤病位在骨髓，病變臟腑主要涉及脾、腎。其病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，以脾腎虧虛為本，痰瘀毒邪互結(jié)為標(biāo)。

3 新藥時(shí)代MM 中西整合中醫(yī)治療策略及方藥特點(diǎn)

3.1 治療原則 倪師倡導(dǎo)中西醫(yī)結(jié)合，分期分階段治療。本病西醫(yī)治療以蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療為主，初期為誘導(dǎo)緩解階段，患者毒邪癥狀表現(xiàn)明顯，邪氣盛，此時(shí)治療以足量足療程西藥攻伐為主，中醫(yī)治以健脾益腎為主；中期為鞏固治療階段，此期為大劑攻伐過(guò)后，正氣虧虛，本虛為主，治以健脾益氣，補(bǔ)腎滋陰；后期為維持治療階段，此期患者攻伐之西藥減量，治療以“瘥”后防復(fù)為主，攻補(bǔ)兼施，治以健脾滋腎，消積解毒。本病治療以扶正抗癌貫穿始終，區(qū)分“痰、熱、瘀、虛”之夾雜，分別投以化痰解毒、清熱解毒、化瘀解毒、扶正解毒[16]。

3.2 MM 用藥及組方特點(diǎn) 通過(guò)分析多發(fā)性骨髓瘤患者高頻用藥可知，倪師治療MM 多使用補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、理氣藥、消食藥、清熱藥、活血化瘀藥等。補(bǔ)虛藥中，又以平補(bǔ)脾腎者為多。倪師主張多發(fā)性骨髓瘤以脾腎虧虛為本。

發(fā)病初期腫瘤負(fù)荷高，患者常以足量蛋白酶體抑制劑的西醫(yī)治療為主，脾腎本虛，攻伐之力強(qiáng)，則正氣更損，表現(xiàn)出乏力、納差、頭暈等虛象。此期治療，倪師善用太子參、當(dāng)歸、炙甘草、菟絲子、白術(shù)、山藥等平補(bǔ)脾腎之氣，輔以炒稻芽、炒麥芽健運(yùn)脾胃以資化源，少佐陳皮、蘇梗調(diào)理氣機(jī)升降，強(qiáng)調(diào)此期治療勿犯虛虛之戒，治當(dāng)以補(bǔ)益脾腎為先。多發(fā)性骨髓瘤以骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增殖為特點(diǎn)，血液中可出現(xiàn)大量異常單克隆免疫球蛋白，常通過(guò)對(duì)腎小管直接的毒性作用、炎性作用、管形形成及高鈣血癥等其他非腎性原因?qū)е履I損傷[17]。對(duì)于合并嚴(yán)重腎損傷的患者，輔以茯苓、澤瀉、薏苡仁、扁豆花等淡滲清利泄?jié)嶂房梢云鸬矫黠@的減毒增效、促進(jìn)患者腎功能恢復(fù)的作用[18]。

維持治療階段以“攻補(bǔ)并行”為原則，在補(bǔ)益脾腎的基礎(chǔ)上，加用活血、解毒等祛邪之品。若熱象明顯者，常予白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒、活血止痛，研究表明白花蛇舌草提取物可通過(guò)阻滯細(xì)胞周期抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖[19]。若氣滯血瘀之象重，常予姜黃以破血逐瘀，有研究證實(shí)，姜黃素可通過(guò)對(duì)抑癌基因進(jìn)行去甲基化及促進(jìn)細(xì)胞凋亡抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖[20]。

對(duì)頻次大于45 次的21 味高頻藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析共得到5 個(gè)聚類(lèi)組合。第一類(lèi)：當(dāng)歸、澤瀉、太子參、炒薏苡仁、片姜黃、蒲公英。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，太子參益氣健脾，生津潤(rùn)肺，二者合用氣血并補(bǔ)。炒薏苡仁健脾止瀉之力強(qiáng)，配以澤瀉則利水滲濕之力更效。姜黃活血行氣，通經(jīng)止痛，蒲公英清熱解毒。本方補(bǔ)益與祛邪并用，又輔以淡滲利濕之品，為多發(fā)性骨髓瘤合并腎損害者維持治療階段常用配伍。第二類(lèi)：薏苡仁、醋莪術(shù)、陳皮、黃芩。薏苡仁解毒散結(jié)、利水滲濕之力效，醋莪術(shù)破血行氣，消積止痛，黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，四藥共奏驅(qū)邪之功。本方為鞏固治療階段攻伐藥組常用配伍，以消積解毒為主。臨證時(shí)，倪師常配以補(bǔ)益脾腎之品，少佐陳皮理氣健脾，燥濕化痰。第三類(lèi)：麩炒山藥、茯苓、扁豆花、炙甘草。麩炒山藥益氣養(yǎng)陰，平補(bǔ)脾肺腎，茯苓利水滲濕，健脾寧心，扁豆花化濕，炙甘草補(bǔ)脾和胃。本方為補(bǔ)益脾腎之基礎(chǔ)配伍。第四類(lèi)：蘇梗、菟絲子、炒麥芽、白花蛇舌草。菟絲子入肝、脾、腎經(jīng)，《本草匯言》記載“菟絲子，補(bǔ)腎養(yǎng)肝，溫脾助胃之藥也”[21]。炒麥芽行氣消食，健脾開(kāi)胃，蘇梗理氣寬中，白花蛇舌草消癌解毒。第五類(lèi)：麩炒白術(shù)、仙鶴草、炒稻芽。麩炒白術(shù)健脾益氣，仙鶴草補(bǔ)虛強(qiáng)壯，炒稻芽和中消食。

綜上所述，本文通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)及癌毒病機(jī)理論初步總結(jié)了導(dǎo)師倪海雯主任課題組治療多發(fā)性骨髓瘤的用藥規(guī)律及經(jīng)驗(yàn)，多發(fā)性骨髓瘤核心病機(jī)以正虛癌毒為主，夾雜痰、瘀、熱，脾腎虧虛，癌毒內(nèi)蘊(yùn)為本，痰瘀熱毒搏結(jié)為標(biāo)，治療上倡導(dǎo)區(qū)分不同治療階段，區(qū)分中西醫(yī)治療權(quán)重，根據(jù)病變階段調(diào)整“攻補(bǔ)”主次，以國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授癌毒理論為指導(dǎo)，以十三病機(jī)要素復(fù)合病機(jī)分析核心病機(jī)要素，復(fù)法組方，逐步建立理法方藥更加完備的病證結(jié)合臨床診療體系，為新藥時(shí)代多發(fā)性骨髓瘤的辨治提供了新思路，提高中醫(yī)藥在解決疑難復(fù)雜疾病中的作用。