基于FAERS 的托法替布超敏性及栓塞和血栓不良事件信號挖掘*

劉澤玉，陳 潤，王洪貴，鄭詠池，陳鳳玲

（1. 四川省都江堰市人民醫院，四川成都 611830； 2. 四川省都江堰市中醫醫院，四川成都 611830）

類風濕關節炎（RA）屬自身免疫病，可發生于任何年齡［1-2］。大部分患者接受傳統的非甾體抗炎藥、改善病情抗風濕藥（DMARDs）、激素及生物制劑中的一種或多種藥物治療后病情可緩解，但仍有部分患者對上述藥物無應答，或因發生不良反應而不能用藥，亟需有效的治療方法。托法替布（Tofacitinib）對JAK 激酶具有靶向性，主要通過與JAK1 和JAK3 的ATP 結合位點作用［3］，抑制激酶的磷酸化，阻斷JAK途徑，抑制有關炎性細胞因子的釋放而有效抗炎，緩解RA 病情［4］。該藥2012年11月在美國上市，2017年3月在我國上市。目前在我國已獲批治療RA，但隨著臨床應用的增多，其用藥風險也逐漸顯現。本研究中整理、分析了美國食品和藥物管理局（FDA）不良事件報告系統（FAERS）［5］收集的托法替布相關的超敏性及栓塞和血栓不良事件報告進行信號挖掘，以為國內臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

收集FAERS數據庫2012年第4季度至2021年第4季度（共37 個季度）的藥品不良事件（ADE）數據，提取其中個人信息記錄表（DEMO）、藥物信息表（DRUG）和不良事件記錄表（REAC）。

1.2 數據處理

將DEMO，DRUG，REAC 表分別導入Navicat 15 for MySQL軟件（5.7版），以藥物在不良反應中role-cod為“PS（首要懷疑藥物）”和藥物名稱為“Tofacitinib”“Xel?janz”進行模糊檢索（不區分格式），去除重復報告，采用《ICH 國際醫學用語詞典》（MedDRA，25.0 版）進行首選語（PT）編碼和語言漢化［6］。基于標準MedDRA 分析查詢（SMQ）進行信號挖掘，然后進行PT編碼及統計。

1.3 目標事件提取

超敏性事件：通常被普遍地用以描述大量與身體對外部媒介夸張反應有關的疾病。SMQ 編碼為20000214，廣義檢索（Broad），包含460個PT。

栓塞和血栓事件：栓塞是指由血流帶到最終所在部位的血塊或異物突然阻塞血管，血栓疾病的特征是局部形成阻礙血管中血液流動的血栓，或形成分離及栓塞血管以阻斷血液向下流動的血栓。（血栓性）靜脈炎是與血栓形成（血栓癥）有關的靜脈炎癥（靜脈炎）。SMQ編碼為20000081，狹義檢索（Narrow），包含395個PT。

1.4 信號檢測方法

目前，國內外常用信號檢測方法為非均衡性測量法（又稱比例失衡法）［7］，主要包括報告比值比（ROR）法、比例報告比值比（PRR）法、綜合標準（MHRA）法、貝葉斯置信度遞進神經網絡（BCPNN）法、伽馬泊松分布縮減法［8-9］等。本研究中在經典四格表（表1）的基礎上，應用ROR法和MHRA法進行檢測。

表1 比值失衡四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality measurement

1.5 觀察指標

1）ROR/PRR值、95%置信區間（95%CI）、χ2值。具體計算公式及信號生成條件見表2。2）處方日劑量（PDD），并與限定日劑量（DDD，采用世界衛生組織推薦值［10］）比較。

表2 2種檢測方法的計算公式及信號生成條件Tab.2 Calculation formulas and signal generation conditions of the two detection methods

1.6 數據分析

采用Excel 2016 軟件錄入數據，采用SPSS 26.0 統計學軟件分析。計量資料以±s或M（P25，P75）表示，計數資料以率（%）表示，行描述性統計。

2 結果

2.1 ADE 報告基本信息

去除重復數據后得ADE 32 993 137 個，檢索到以托法替布為PS 的ADE 257 417 個，其中超敏性事件8 798 個（涉及案例6 994 例，年齡> 60 歲患者占49.77%），栓塞和血栓事件3 102個（涉及案例2 716例，年齡> 65 歲患者占47.09%）。詳見表3（“其他”指其他專業技術人員；報告國家僅列舉報告數排名前4者）。

表3 托法替布相關超敏性及栓塞和血栓ADE報告基本信息Tab.3 Basic information of tofacitinib - related ADE reports of hypersensitivity，embolism and thrombosis

2.2 信號檢測結果

SMQ 層級，超敏性及栓塞和血栓事件ROR 法和MHRA 法均未檢測出陽性信號［11］，詳見表4。按PT 歸類的ADE 信號檢測結果見表5、表6（PT 均以中文名統計，且表5中ADE均未見于托法替布藥品說明書）。

表4 SMQ層級ADE信號檢測結果Tab.4 Results of ADE signal detection（at the SMQ level）

表5 超敏性ADE信號檢測結果（按PT歸類）Tab.5 Results of detection of hypersensitivity ADE signals（at the PT level）

表6 栓塞和血栓ADE信號檢測結果（按PT歸類）Tab.6 Results of detection of embolism and thrombosis ADE signals（at the PT level）

納入栓塞和血栓ADE 報告中有1 746 例詳細記載了PDD 數據，平均日劑量（11.12 ± 3.53）mg，M（P25，P75）為［10.00（10.00，11.00）］mg，高于世界衛生組織推薦值（10 mg）。

3 討論

3.1 安全問題頻現

對于托法昔布，美國FDA 于2018 年通報警示可致超敏反應，2019年又通報警告高劑量用于RA 患者有肺部血栓和死亡風險；英國藥品和健康產品管理局于2019年發文要求禁用于肺栓塞高風險患者；2020年，歐洲藥品管理局（EMA）認為其可增加高危因素患者肺血栓和深靜脈血栓發生風險；2020 年，加拿大衛生部認為其與靜脈血栓栓塞事件之間存在關聯性。可見，應重視托法替布的用藥安全問題。

3.2 病例報告信息

ADE 中，患者性別構成比數據大部分缺失，已知數據顯示女性占比高于男性，與流行病學調查結果［12］一致。發生超敏性ADE 患者年齡最小4 個月，≥40 歲的人群占比約83%，各年齡段均有分布；發生栓塞和血栓ADE 患者年齡最小19 歲，> 55 歲的約占70%（其中≥65歲的約占47%），提示>55歲的患者在使用托法替布時應高度警惕栓塞和血栓ADE發生風險。

3.3 托法替布與超敏性ADE

FDA 2018年修訂的托法替布藥品說明書警示其可致超敏反應，但僅提示血管性水腫和蕁麻疹，未詳細記載超敏反應的癥狀或診斷。本研究中2種方法雖在SMQ層級未檢出可疑信號，但在PT層級均檢出信號，且有6個重疊信號，分別為季節性過敏、口周皮炎、過敏性鼻竇炎、口咽水皰、外陰陰道皮疹、肥大細胞活化綜合征，均為藥品說明書中未標識的新的藥品不良反應。此外，部分超敏性ADE 為嚴重事件，會危及患者生命，因此在使用托法替布時應提前告知患者可能發生的超敏反應癥狀，一旦發生立即就醫，避免導致嚴重后果。

3.4 托法替布與栓塞和血栓ADE

本研究中采用的2 種方法在SMQ 層級均未檢出可疑信號，但在PT 層級均檢出信號，且有2 個重疊信號，分別為肺血栓形成和操作后肺栓塞。此研究結果與2019 年FDA、英國藥品和健康產品管理局及2020 年EMA、加拿大衛生部的警示結果一致。

因此，藥師在用藥交代時應告知患者，使用托法替布過程中若突發氣促或呼吸困難、胸痛或背痛、咳血、大量出汗、皮膚濕冷或青紫等肺栓塞癥狀，以及明顯的眼球突出、球結膜水腫等海綿竇血栓形成癥狀，應及時就醫。同時，醫護工作者應加強患者凝血功能和D-二聚體的監測，特別是對高危人群（如有炎性疾病、家族史、吸煙、高血壓、肥胖、糖尿病、高齡、惡性腫瘤、靜脈曲張、激素治療、主要外科手術等）［13］，做到早檢測、早發現、早處理，以降低相關ADE 的發生率，確保用藥安全。

3.5 藥物使用劑量與栓塞和血栓ADE

2019 年，FDA 發布信息，警示使用托法替布10 mg、每日2 次治療的RA 患者的肺血栓和死亡風險增加。該劑量目前FDA 僅批準用于潰瘍性結腸炎治療，尚未批準用于RA 治療。一項研究顯示，按上述劑量服用托法替布治療潰瘍性結腸炎，且至少服用7個月的患者發生了深靜脈血栓和肺栓塞，并伴靜脈血栓栓塞的危險因素［14］。本研究結果提示，托法替布5 mg、每日2 次或更大劑量已可致栓塞和血栓ADE發生。

除治療RA 外，托法替布在強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病的治療中均有良好的研發前景，臨床應用廣泛。但其用量與栓塞和血栓ADE 之間的關系仍需進一步驗證。

3.6 本研究的局限性

本研究數據挖掘產生的信號僅表明托法替布與超敏性ADE、栓塞和血栓ADE的統計學關聯，不代表藥物與事件存在必然的因果關聯；個例報告中的ADE可能是患者自身疾病進展或其他并發癥或聯合用藥等因素影響的結果。同時，數據庫存在低報漏報、內容不完整等現象，部分報告有偏倚和隨意性，也會對信號結果造成影響。因此，托法替布超敏性及栓塞和血栓事件相關信號風險需進一步的臨床用藥觀察加以評估和驗證。