多索茶堿與茶堿/氨茶堿治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的快速衛生技術評估*

鄭宇靜，李 婷，郭思瑞，趙紫楠，金鵬飛

（北京醫院藥學部·國家老年醫學中心·中國醫學科學院老年醫學研究院·北京市藥物臨床風險與個體化應用評價重點實驗室，北京 100730）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）均為常見慢性呼吸道疾病，臨床多使用支氣管擴張劑對癥治療。茶堿屬甲基黃嘌呤類支氣管擴張劑，價格低廉，在我國使用廣泛。但其治療窗較窄，故常作為二線治療藥物，臨床應根據需要監測茶堿血藥濃度，以減少其藥品不良反應（ADR）的發生［1］。氨茶堿是由茶堿和乙二胺按比例組成的復鹽，其藥理作用主要來自茶堿，乙二胺提高了茶堿的水溶性［2］。多索茶堿是甲基黃嘌呤衍生物，具有比茶堿更優的藥理學特性［3］。其與茶堿/ 氨茶堿作用相同，而前者ADR 發生率相對較低［4］。快速衛生技術評估（HTA）是針對某一具體問題，為了快速決策而衍生出的一種簡化的HTA，其基于相關藥品或其他衛生技術當前已有的最佳證據進行證據的快速定性合成及證據評估，以高效、有針對性地滿足臨床和決策者的快速決策需求［5］。在此，利用快速HTA方法綜合評價并對比多索茶堿與茶堿/氨茶堿治療哮喘和COPD 的有效性、安全性及經濟性，以期為臨床選藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“doxofylline”“doxophylline”“TMDO”“2 -（7' -theophyllinemethyl）1，3-dioxolane”等為英文關鍵詞，以“多索茶堿”“茶堿”“氯茶堿”等為中文關鍵詞，檢索萬方（WanFang）、中國知網（CNKI）、Embase、PubMed、The Cochrane Library等數據庫并輔以手工檢索，并在線檢索國際衛生技術評估機構協作網（INAHTA）及加拿大藥物和衛生技術局（CADTH）、美國衛生保健研究和質量局（AHRQ）、英國國家衛生研究院（NIHR）等相應HTA官方網站。檢索時限為各數據庫自建庫起至2021 年8 月30日。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象，哮喘或COPD 患者；研究類型，HTA報告、系統評價/Meta分析和藥物經濟學研究；干預措施，給予茶堿、氨茶堿、多索茶堿；結局指標，①為第1 秒用力呼氣容積（FEV1），②為哮喘發作率，③為急救藥品使用頻率，④為ADR 發生率，⑤為FEVl/用力肺活量（FVC），⑥為呼氣峰流量（PEF），⑦為總有效率，⑧為肺功能改善率，⑨為咳嗽有效率，⑩為喘息有效率，○1為哮鳴音有效率。

排除標準：重復發表、無法獲得全文或非中英文的文獻；同一研究小組發表的HTA報告或系統評價/Meta分析中除最新版本外的其他版本。

1.3 文獻數據提取與質量評價

使用預先設計的數據提取表對納入研究進行數據提取。由2 名評價者分別獨立篩選并交叉核對，如遇分歧，則與第3名評價者協商解決。分別采用HTA checklist、AMSTAR 量表（0～4分、5～8分、9～11分分別為低、中、高質量，但可信度分級還需結合其是否在重要/非重要領域存在缺陷及其嚴重程度）和CHEERS 量表評價HTA 報告、系統評價/ Meta 分析和藥物經濟學研究的質量。

1.4 證據合成與分析

采用定性描述方法，匯總納入研究的結論。分析患者群、干預措施、納入原始研究類型、原始研究個數/患者總例數、定量分析類型、主要結局指標、AMSTAR量表評分。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索得到388篇文獻，未檢索到相應藥物經濟學研究及HTA 報告，篩選后最終納入8 篇［6-13］文獻，均為系統評價/Meta分析。篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果Fig.1 Process and results of study screening

2.2 納入文獻基本特征及質量評價

納入文獻的原始研究類型均為隨機對照試驗（RCT）。研究對象包括哮喘患者［6-9］、COPD患者［10-13］。AMSTAR評分為11分、10分、9分、8分的分別有1篇［10］、2篇［6-7］、3篇［9，12-13］、2篇［8，11］。總體質量較好。詳見表1［表1 中多為多索茶堿，茶為茶堿，氨為氨茶堿；①-○1對應結局指標見1.2項下納入標準（下文同）。直接比較指傳統配對Meta分析，混合比較指網狀Meta分析］。

表1 納入文獻的基本特征和質量評價Tab.1 Basic characteristics and quality evaluation of included studies

2.3 有效性評價

2.3.1 哮喘

4 篇文獻中有3 篇［6，8-9］僅進行了直接比較，1 篇［7］進行了直接比較及混合比較。4 篇文獻均對治療作了有效性評價，其中多索茶堿與茶堿［6-7］或氨茶堿對比各2 篇［8-9］。有效性評價指標包括①⑤⑥等肺通氣指標，⑦⑨⑩○1有效率指標，以及②③⑧等。

CALZETTA 等［6］的研究結果顯示，哮喘患者肺功能（FEV1）、哮喘發作率、急救藥品使用頻率的改善方面，多索茶堿和茶堿的有效性相當（P> 0.05）。ROGLIANI等［7］的研究結果顯示，在控制哮喘發作率方面，多索茶堿的有效性顯著優于茶堿（P<0.05）；在改善肺功能方面，二者療效相當；在降低急救藥品（沙丁胺醇）使用頻率方面，多索茶堿的療效稍優于茶堿（P> 0.05）。網狀Meta 分析的有效性排序結果為多索茶堿> 茶堿>> 安慰劑。因ROGLIANI 等［7］的研究發表時間較CALZETTA等［6］晚，且納入研究及涉及患者數量更多，故更傾向于采納ROGLIANI等［7］的研究結果。

文獻［8 - 9］顯示，多索茶堿改善哮喘患者的肺通氣指標（①⑤⑥等）及提高治療總有效率方面顯著優于氨茶堿（P<0.05）。

2.3.2 COPD

4篇文獻中有3篇［11-13］為直接比較，1篇［10］為混合比較。2篇文獻涉及治療有效性，評價指標包括①⑨⑩○1。

CAZZOLA 等［10］的研究結果顯示，多索茶堿在改善FEV1方面的有效性顯著優于氨茶堿和茶堿（P<0.05）。葉飛等［13］的研究發現，多索茶堿對喘息有效率、咳嗽有效率、哮鳴音有效率的改善效果均顯著優于氨茶堿（P<0.05）。

2.4 安全性評價

評價指標為④，僅文獻［8］未提及。

CALZETTA 等［6］的研究結果顯示，與使用安慰劑患者比較，使用多索茶堿患者的ADR 發生率與其相當（P>0.05），而使用茶堿患者顯著升高（P<0.05）。其他6項研究結果均顯示，使用多索茶堿患者的ADR發生率顯著低于使用茶堿或氨茶堿患者（P<0.05）。其中唐仕煒等［12］的研究結果表明，除心律失常外，使用多索茶堿患者胃部不適、惡心嘔吐等茶堿類藥物常見其余ADR發生率均顯著低于使用氨茶堿患者（P<0.05）。

3 討論

茶堿藥理作用的分子機制尚不清楚，非選擇性抑制磷酸二酯酶（PDE）、抑制肌醇磷脂3 - 激酶- δ（PI3K-δ）、腺苷受體拮抗作用等可能為潛在靶點［14］。也有研究認為，茶堿可提高染色質中某些組蛋白脫乙酰基酶（HDAC）的活性，這些酶為去乙酰化賴氨酸殘基的酶，從而使基因轉錄沉默。

多索茶堿的主要代謝產物為β- 羥乙基茶堿（β-HET），其次為茶堿，其作用機制同樣欠明確。多索茶堿缺乏顯著的腺苷受體拮抗作用，且其與腺苷A1，A2A，A2B受體的親和力均較低，口服給藥后僅對腺苷A2A受體有輕微影響，而對任何其他已知腺苷受體亞型無影響。與腺苷A1和A2受體親和力的降低可能有助于提升多索茶堿的安全性。多索茶堿不會明顯增加心肌耗氧量，這對COPD和哮喘患者來說意義重大［15］。

FRANZONE 等［16］的研究還發現，多索茶堿在抑制腺苷誘導的氣管平滑肌松弛作用方面，半數效應濃度（EC50）值比氨茶堿高15倍。

茶堿在我國獲批適應證為緩解或預防哮喘發作，緩解哮喘性支氣管炎、阻塞性肺氣腫、心源性哮喘等的喘息癥狀，而多索茶堿為緩解或預防哮喘、慢性喘息性支氣管炎和其他支氣管痙攣引起的呼吸困難。有研究表明，茶堿類藥物除舒張支氣管平滑肌外，還可抗氣道炎癥、調節免疫功能，可能促成了該類藥物對哮喘的預防用藥，以及對COPD 的療效［17］。國內外哮喘或COPD相關指南中，茶堿多作為二線用藥被推薦，多索茶堿卻鮮被提及。2022 年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（簡稱《國家醫保目錄》）中，茶堿、氨茶堿均被列為醫保甲類藥品，多索茶堿為醫保乙類藥品。此外，茶堿和氨茶堿均收錄于2018 年版《國家基本藥物目錄》，而多索茶堿仍未被收錄。

本研究中未檢索到相關藥物經濟學研究，故暫未進行相關經濟學評價。當前證據表明，多索茶堿治療COPD 和哮喘的有效性顯著優于茶堿或氨茶堿，ADR 發生率顯著低于后兩者，可能也與多索茶堿對腺苷受體的親和力相對較低有關［3］。而多索茶堿具有獨特的心血管耐受性及高度穩定的血漿濃度，故用藥時可由醫務人員自行選擇是否需要監測血藥濃度；但對肝功能嚴重衰竭且聯合喹諾酮治療及對黃嘌呤不耐受的患者仍需強制監測［3］；在增大使用劑量時，其藥品說明書也建議需注意監測血藥濃度。多索茶堿過量使用時會出現嚴重心律不齊、陣發性痙攣等。此癥狀為中毒初期表現，應暫停用藥，監測血藥濃度，待上述中毒癥狀完全消失后仍可恢復用藥。

綜上所述，當前的臨床證據顯示，多索茶堿作為已在我國上市多年的茶堿類支氣管擴張劑，在治療哮喘和COPD 的有效性和安全性方面均優于茶堿/氨茶堿，其心血管耐受性高，血漿濃度穩定，無須強制性監測血藥濃度。因未檢索到相關藥物經濟學研究，本研究中在經濟性評價部分未能給出明確推薦。未來可考慮開展多索茶堿對比茶堿/ 氨茶堿治療哮喘或COPD 的藥物經濟學研究，進一步完善相關證據，為臨床選藥提供參考。