先天性腎上腺皮質增生癥伴睪丸殘余瘤1例

田曉娜,葉建紅,楊嘉欣,唐盂晉

(1.廣州中醫藥大學第八臨床醫學院,廣東 佛山528000;2.佛山市中醫院,廣東 佛山528000)

先天性腎上腺皮質增生癥又稱腎上腺皮質綜合癥(CAH),是一組以皮質醇合成障礙為特征的常染色體隱性遺傳疾病。90%以上的CAH由21-羥化酶(CYP21)缺乏引起[1],此酶缺乏導致皮質醇和(或)醛固酮生成受損,皮質醇減少可負反饋調節垂體促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌增加,導致腎上腺和睪丸等其他部位ACTH敏感組織增生,形成腎上腺腫瘤和腎上腺殘余腫瘤。睪丸腎上腺殘余腫瘤(TARTs)是一種罕見的發生于CAH患者中的良性結節性病變,腫瘤位于睪丸網內,可能阻塞曲精小管,進而導致性腺功能障礙和不育。目前更多學者[2]傾向于此病變來源于腎上腺皮質殘余細胞,這些細胞來源于胚胎發育過程中隨著睪丸一起下降的異常腎上腺組織,并且部分病灶會在出生后的第1年內自發退化[3]。本文報道1例CAH伴TARTs病例并進行文獻復習,旨在加強對此類疾病的認識,提高臨床診療水平,以免漏診誤診。

1 臨床資料

患者,男,32歲,身材矮小,因“發現雙側睪丸腫塊1月余”于2021年10月收入佛山市中醫院泌尿外科。既往體健,8歲時身高明顯超同齡人,已婚已育。查體：牙齦黏膜和腋窩部有色素沉著,無男性乳房發育,陰莖成年型,陰毛分布正常,尿道外口正常,陰囊皮膚未見異常。雙側睪丸增大,均可觸及硬結節,質中稍硬,右側更為突出,表面光滑,無壓痛,無放射痛。實驗室檢查：腫瘤標志物、人絨毛膜促性腺激素、甲胎蛋白、乳酸脫氫酶均在正常范圍內,ACTH 52.68 ng/mL(8am)、15.97 ng/mL(4pm)(參考值1.60～13.90 ng/mL),17-羥孕酮(17-OHP)>300 ng/mL(參考值0.31～2.01 ng/mL),孕酮(P)14.42 μg/L(參考值0.28～1.22 μg/L),雄烯二酮(AD)76.27 nmol/L(參考值1.40～6.63 nmol/L),尿17-類固醇(17-KS)31.3 mg/24 h(參考值6.0～25.0 mg/24 h),黃體生成素/卵泡刺激素(LH/FSH) 0.47(參考值1.00～2.00),精液常規提示精子數量少,濃度低。陰囊超聲(US)：雙側睪丸明顯增大,內見實性低回聲腫塊,左側腫塊約3.8 cm×2.2 cm×1.9 cm、右側腫塊約4.3 cm×3.2 cm×2.6 cm,境界尚清,邊緣不規整,內部回聲不均勻,見點狀強回聲,血供呈散在型,提示雙側睪丸實性腫塊。腎上腺US：右腎上腺見一大小4.0 cm×2.8 cm實性低回聲結節,包膜清,規整,回聲均勻,考慮右腎上腺實性占位。睪丸磁共振成像(MRI)：雙側睪丸增大,內見一結節塊影,形態規則,呈分葉狀,壓脂T2WI呈略低、等及略高信號,TIWI呈略高信號,提示雙側睪丸占位性病變,生殖細胞瘤待除外。腎上腺與腎臟CT平掃+增強：雙側腎上腺體積普遍性增大,局部結節樣增粗,右腎上腺內外支匯合部見類圓形結節,強化不均勻,考慮先天性腎上腺皮質增生癥。雙側睪丸穿刺切片檢查,病理結果：鏡下腫瘤細胞呈彌漫片狀或條索狀分布,瘤細胞胞漿豐富嗜酸性,形態相對一致(見圖1)。免疫組化：瘤細胞S100(+/-)、a-Inhibin(+)、VIM(+)、SF-1(+)、β-catenin漿(+)、Melan-A(-)、AE1/AE3(-)、CD68(-)、CD163(-)。符合睪丸間質細胞瘤(LCT)。

圖1 睪丸活檢組織(A：10×20;B：10×10)

患者由泌尿外科轉內分泌科治療,因患者為雙側睪丸病變,且基礎17-OHP濃度遠遠超過正常范圍,加上穿刺組織范圍局限,所以病理診斷LCT并不能完全解釋患者的病情,應排查腎上腺性腺綜合征引起的睪丸結節可能。為明確診斷,遂行基因檢測,由廣州金域醫學檢驗中心進行目標基因的Sanger測序+多重連接依賴性探針擴增(MLPA),發現患者CYP21A2 基因4號外顯子雜合突變 c.518 T>A,p.(I1e173Asn),該變異為錯義突變[翻譯蛋白質中第173位氨基酸殘基由異亮氨酸(Ile)變為天冬酰胺(Asn)],會顯著削弱蛋白質的活性,其致病性被反復報道[4]。另1號外顯子上游調控區以及3、4、6、7號外顯子雜合缺失,該變異為缺失突變,預計會使所編碼的蛋白質發生大片段缺失突變,進而喪失其正常功能而致病。最終確診為21-羥化酶缺陷型(21-OHD)CAH伴TARTs。

患者出院后門診接受激素替代治療,由于患者的血壓、血鈉和血鉀均正常,替代治療不需要鹽皮質激素,給予糖皮質激素(醋酸潑尼松5～10 mg/d口服),規律復診5月,睪丸結節與腎上腺增生均有不同程度的縮小(見圖2)。目前仍在隨訪中。

圖2 治療前后睪丸結節、腎上腺結節比較

2 討論

21-OHD CAH分為經典型(失鹽型和單純男性化型)和非經典型(NCAH)。全球范圍內,典型的CAH發病率為1/20 000～1/10 000[5],發病率隨年齡的增長而增加。CYP21可將17-OHP轉化為11-脫氧皮質醇,將孕酮轉化為11-脫氧皮質酮,分別是皮質醇和醛固酮的前體,此酶缺乏導致腎上腺皮質功能減退,進而造成ACTH分泌增加,刺激腎上腺皮質增生并分泌過多的皮質醇前體,使雄激素分泌增加,導致CAH患者性早熟。CYP21A2基因突變所致的21-OHD的嚴重程度與臨床表型高度吻合[6]。其中最嚴重的為失鹽型,由CYP21完全缺乏所致,患者皮質醇和醛固酮生物合成均存在障礙,出生不久即可出現拒乳、嘔吐、脫水、低鈉高鉀血癥及代謝性酸中毒等,若治療不及時,可因循環衰竭而休克。單純男性化型中CYP21不完全缺乏,能少量合成皮質醇和醛固酮,男性患者6月齡后逐漸出現體格生長加速,陰莖、陰囊增大及色素沉著,女性患者出現外生殖器假兩性畸形,故易致性別錯判。NCAH是CYP21輕微缺乏所致的一種變異型,發病年齡不一,臨床表現各異,男孩出現胡須、痤瘡及骨齡超前,女性出現月經紊亂、多囊卵巢及不孕癥等。血清17-OHP升高是21-OHD的特異性診斷指標,超過300 nmol/L考慮典型21-OHD,6～300 nmol/L時考慮非典型21-OHD。本例患者在早晨8：00前空腹采血,測17-OHP>300 ng/mL(約936 nmol/L),結合患者病史,診斷符合CAH單純男性化型。

TARTs是CAH男性患者不育最常見的原因[2],其腫瘤生物學性質為良性腫瘤,腫瘤形態和生物學行為與腎上腺皮質細胞相似。具有纖維間隔、核異型性、低核分裂活性等特征。CAH中TARTs患病率介于0～94%之間[7],在兒童期或青少年期其患病率為21%～33%[8]。患病風險隨年齡的增長而增加,通常在20～40歲之間出現[9]。超過2 cm的腫瘤可以通過觸診檢測到,US和MRI能夠檢測到幾毫米的病灶[3]。US比MRI更經濟、安全、便捷,但無法檢測到4歲以下患兒的TARTs[8]。當病變的位置和范圍必須精準定位時,如在實施睪丸切除術的情況下,首選MRI 用于術前評估。US所見這些腫瘤位于睪丸網內或睪丸縱隔旁,以低回聲為主,邊界清晰,形態多樣,血供豐富。在MRI中,這些病灶為T1高信號或等信號,T2低信號,邊緣清晰[10]。本例患者影像學特征與其大致相符。

TARTs按組織學、臨床特征及進程分為5個階段[11]：Ⅰ期,睪丸網內有腎上腺殘余細胞,US難以發現;Ⅱ期,結節較小,不易觸診,US可見睪丸內單個或多個低回聲病灶;Ⅲ期,腫物增大可觸及,曲精小管梗阻,出現少精子癥或無精子癥,預計在降低糖皮質激素劑量后,此階段腫瘤將重新開始生長;Ⅳ期,腫物明顯易觸及,睪丸網進行性梗阻,腫瘤內纖維化和局部淋巴細胞浸潤,可出現曲精小管管周透明樣變,此時高劑量糖皮質激素可能不再有效地降低腫瘤大小;Ⅴ期,長期慢性梗阻、壓迫致睪丸功能不可逆損害,導致阻塞性無精子癥和不育癥。由于睪丸實質受壓,長期TARTs可導致嚴重疼痛。TARTs分期對臨床標準化治療具有重要的指導意義。

臨床上TARTs易被誤認為其他類型的腫瘤而切除睪丸[10,12-13],因此鑒別診斷非常重要。尤其要與LCT相鑒別,此為最常見的睪丸間質細胞腫瘤[13]。兩者的治療方法截然不同,前者口服糖皮質激素,后者行睪丸切除術。TARTs除非因體積大而疼痛不適[8]或激素治療無效,則可行睪丸腫物剔除術,且應最大限度保留正常睪丸組織。兩者相同點：①免疫組化相似,如：a-Inhibin(+)、VIM(+)、Melan-A(-)。②病理特點相似：都為片狀多形性胞質嗜酸性細胞,部分細胞含有脂褐素。③均有性早熟和睪丸腫塊的表現。兩者不同點：①TARTs中可見ACTH和血管緊張素Ⅱ受體,ACTH明顯增高,LCT中無ACTH的增高。TARTs是CAH患者的典型表現,但在非CAH患者中也發現TARTs[14],它們通常不位于睪丸,而位于骨盆、腹膜、卵巢、腎臟或脊髓[15]。②TARTs腫塊常呈雙側生長,LCT則常為單側孤立性病灶,超過80%的CAH患者雙側睪丸發生TARTs,而雙側睪丸發生LCT的概率為3%[9]。③約有10%的LCT發生惡變,而在TARTs患者中從未發生惡變[16]。④LCT患者常有男性乳房發育,腫瘤標本在鏡下可見特征性的Reinke結晶和胰島素3樣因子[3],此結晶見于約25%～40%的病例[13],而在TARTs中從未出現。⑤TARTs對雄激素受體呈陰性反應,LCT對雄激素受體呈陽性反應,突觸體素染色在TARTs中的強度由弱到強;在LCT的染色強度由弱到中[3]。⑥TARTs病灶強化糖皮質激素治療后腫瘤縮小,而LCT表現為對ACTH抑制治療無反應的無痛性腫塊,首選手術治療。本例患者行睪丸穿刺活檢考慮為LCT,但經糖皮質激素治療后,睪丸腫塊及雙側腎上腺增生均有不同程度的縮小,睪丸疼痛減輕,也印證了TARTs的診斷。

TARTs主要見于激素控制不良的CAH患者,本例患者確診TARTs前就有腎上腺增生、身材矮小、性早熟、色素沉著等表現,超生理劑量的糖皮質激素可減少過度的ACTH分泌和高雄激素血癥,但糖皮質激素的過度應用又可導致糖尿病、胰島素抵抗、骨質疏松癥、肥胖、代謝性疾病的風險及影響生長發育[7],因此治療應遵循個體化原則。

臨床上此類病人往往因睪丸、腎上腺占位或不育前來就診,明確診斷比較困難。總之,CAH患者雙側睪丸占位性病變應高度懷疑TARTs,因腎上腺或睪丸腫塊就診的患者應警惕CAH的可能,而基礎17-OHP水平明顯升高可考慮CAH,同時,21-OHD的基因診斷十分重要,是確診CAH的金標準,并且能診斷雜合子攜帶者,對遺傳咨詢也非常重要。CAH患者的內分泌學會指南建議從青春期開始篩查TARTs,并定期監測以評估其發展。診斷和治療需要多學科參與,避免誤診誤治。