血清IL-17A聯合FeNO在慢性咳嗽患者使用布地奈德福莫特羅吸入劑療效的預測價值

金雪文 丁金盾 金洋一 陳坤倫 戴元榮

臨床上將咳嗽時間超過8周定義為慢性咳嗽,其常見病因包括:咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)、嗜酸性粒細胞性支氣管炎(eosinophilic bronchitis,EB)、上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽、變應性咳嗽(atopic cough,AC)等[1],其中CVA、EB、AC通常對口服糖皮質激素或吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids,ICS)反應良好,統稱為激素敏感性咳嗽,占我國慢性咳嗽病因的63%左右[2]。臨床上當慢性咳嗽病因診斷存在困難時,常予以含ICS吸入制劑的診斷性治療。目前呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)檢測已廣泛應用于支氣管哮喘的診斷及激素敏感性的預測。另外IL-17A在非嗜酸性哮喘中發揮重要作用[3-4],血清IL-17A檢測有望提高療效預測水平。本研究將評估FeNO及血清IL-17A對慢性咳嗽患者使用布地奈德福莫特羅吸入劑療效的預測價值。

資料與方法

一、研究對象

納入2020年5月～2022年3月玉環市人民醫院呼吸內科門診就診的81例慢性咳嗽患者作為觀察組。納入標準:①年齡≥18 歲,慢性咳嗽時間>8 周,咳嗽為主要癥狀,既往無吸煙史;②X線檢查結果顯示胸部無明顯異常;③近期無使用糖皮質激素藥物史及其他治療藥物。排除標準:①對該研究藥物過敏者;②合并慢阻肺、肺部占位、肺炎等肺部病變者;③不能配合完成 FeNO、肺功能等檢查者;④近4周呼吸道感染者;⑤精神及認知功能障礙者;⑥過去2個月內使用過血管緊張素轉換酶抑制劑。選取25例健康志愿者為對照組。所有患者均簽署知情同意書,經醫院倫理委員會審核通過[玉醫倫審2020(071)號]。

二、研究方法

1 步驟

(1)病史采集和一般資料收集。(2)選擇適當的檢查包括胸部CT、肺通氣功能和激發試驗。(3)如有需要再行鼻竇 CT、鼻咽鏡等。(4)行基線FeNO檢測及血清IL-17A測定。(5)所有患者均接受布地奈德福莫特羅吸入劑(信必可,國藥準字H20140458,規格:160μg/4.5μg/吸)治療,1吸/次,2次/天,連續治療4周。 (6)吸入前及吸入藥物 4 周后均進行咳嗽癥狀積分[5]評分,根據評分進行分組:4周后咳嗽癥狀積分為0分為治愈,4周后咳嗽癥狀積分較治療前下降≥50%為好轉,將治愈及好轉患者納入 A 組;4 周后咳嗽癥狀積分較治療前下降<50%為無效,納入 B 組。

2 FeNO 測定

按照美國胸科學會/歐洲呼吸學會推薦的 FeNO標準化測定指南,通過呼出氣NO測定儀測定(納庫侖呼氣分析儀,無錫市尚沃醫療),以50mL/s的流速進行檢測。

3 血清IL-17A測定

用EDTA抗凝管采集外周空腹靜脈血5mL,3000r/min離心30min取上清,凍存于-20℃的冰箱,應用酶聯免疫吸附測定(ELISA)試劑盒按照操作說明檢測血清中IL-17A水平。

三、觀察指標

比較觀察A組、B組和對照組基線FeNO值和血清IL-17A濃度;評價FeNO和血清IL-17A對布地奈德福莫特羅吸入劑療效評價的預測價值。

四、統計學處理

結 果

一、一般資料

三組一般資料的比較,性別、BMI差異無統計學意義(P>0.05),而對照組年齡略低于A組(P<0.05)。肺通氣功能方面,三組FEV1%pred差異無統計學意義(P>0.05),A組FEV1/FVC略低于對照組(P<0.05),但仍在正常范圍內。三組間FeNO具有顯著差異,其中A組FeNO顯著高于其他兩組(P<0.05),而B組與對照組的差異無統計學意義(P>0.05);此外,三組間血清IL-17A兩兩比較均具有顯著差異(P均<0.05)(見表1)。

表1 觀察對象的一般資料、肺功能、FeNO及最終診斷

二、A組和B組中CVA診斷情況

A組中CVA占35例(67.31%),B組中CVA占5例(17.24%),兩組差異有統計學意義(χ2=18.670,P<0.05)。

三、FeNO與IL-17A的相關性

對A組及B組的FeNO、IL-17A進行Spearman相關分析,得出相關系數rs=0.064,P=0.570,兩者無顯著的相關性。

四、 FeNO、血清IL-17A及兩者聯合的預測價值

對FeNO、血清IL-17A分別進行ROC曲線分析,發現FeNO預測慢性咳嗽患者信必可療效的AUC=0.749(0.640～0.839),最佳截斷值為29ppb,此時敏感度、特異度分別為51.92%、93.10%;IL-17A的AUC=0.654 (0.540～0.756),最佳截斷值為4.38 pg/mL,此時敏感度、特異度分別為61.54%、68.97%,詳(見表2)。FeNO與血清IL-17A聯合后 AUC=0.834 (0.735～0.908),較單用FeNO及單用IL-17A均有提高(對比單用FeNO,Z=2.098,P=0.036;對比單用IL-17A,Z=3.030,P=0.002)(見圖1)。

表2 FeNO、血清IL-17A對療效的預測價值

討 論

由于慢性咳嗽確診過程需要涉及肺功能及支氣管激發試驗、誘導痰細胞學、24h食管pH值監測、變應原皮試等檢查,在基層醫院很難開展,所以更多的情況下是在啟動相應檢查的同時,予以診斷性治療。布地奈德福莫特羅吸入劑是布地奈德與福莫特羅組合而成的含ICS吸入制劑復方制劑,臨床上被廣泛用于CVA、EB、AC的治療。

圖1 ROC曲線對比

FeNO是目前臨床上應用最為廣泛的嗜酸性粒細胞性氣道炎癥標志物,對慢性咳嗽病因的診斷價值已被大量研究證實。我國《 咳嗽的診斷與治療指南(2021)》已明確指出將FeNO檢測作為氣道炎癥檢測的初篩手段[1]。在慢性咳嗽患者中,Yi Fang等人的研究[6]得出FeNO預測激素敏感性咳嗽(包括CVA、EB、AC)的最佳臨界值為31.5ppb,此時敏感度、特異度分別為50.4%、91.4%[6]。此外,哮喘患者中FeNO水平顯著升高預示著對ICS良好的反應[7-8]。本研究得到了類似的結果,在慢性咳嗽患者人群中,FeNO對布地奈德福莫特羅吸入劑療效仍有良好的預測價值,當FeNO>29ppb時,敏感度、特異度分別為51.92%、93.10%。

IL-17A是IL-17家族代表性的前炎性細胞因子,主要通過誘導IL-6、G-CSF等細胞因子及趨化因子促進中性粒細胞炎癥,并促進氣道粘液高分泌、杯狀細胞增生、肌成纖維細胞分化和氣道平滑肌增生[9]。現有研究表明,血清IL-17A與哮喘病情嚴重程度相關,且在急性加重期顯著升高[10-12];在CVA、慢性咳嗽患者中同樣能觀察到血清IL-17A水平升高[13-14],因此本研究引入IL-17A作為聯合預測的指標。IL-17A單獨用于預測ICS療效時AUC為0.654 (0.540～0.756),預測價值偏弱;但是血清IL-17A聯合FeNO后的AUC為0.834 (0.735～0.908),較單獨使用顯著提高。

從支氣管哮喘氣道炎癥表型出發,可分為嗜酸性粒細胞型、中性粒細胞型、混合粒細胞型和寡細胞型哮喘[15]。據不保守估計,臨床上非嗜酸性粒細胞型哮喘患者可能占到50%[16]。雖然在許多重癥哮喘或難治性哮喘的研究中,IL-17A的升高意味著更嚴重的中性粒細胞性炎癥,甚至作為激素抵抗型哮喘的靶標之一[17],但實際上 IL-17A升高并非一定提示中性粒細胞炎癥,也并不意味著一定存在激素抵抗。有研究表明,無論是嗜酸性哮喘、非嗜酸性哮喘或EB,均可見氣道IL-17A水平的升高[18],且嗜酸性粒細胞參與IL-17A分泌[19]。也有大量研究反映糖皮質激素對中性粒細胞性炎癥有抑制作用,尤其對于初治的患者[20-23]。

綜上所述,FeNO對慢性咳嗽患者應用布地奈德福莫特羅吸入劑療效具有良好的預測價值,血清IL-17A對這部分患者的治療反應預測價值偏弱,但兩者聯合后的預測價值較單一指標明顯提高,故血清IL-17A聯合FeNO檢測對于慢性咳嗽的評估及指導治療有一定的臨床意義。本研究的不足之處在于因條件有限未能進行全面的誘導痰檢查,導致無法明確所有患者的最終診斷且無法深入分析;此外存在樣本量偏少的問題,需要后續擴大樣本量的全面研究加以證實。