SMARCA4/BRG1缺失型非小細胞肺癌1例及文獻復習

何夢鈺 丁穎 蘇梅 蔣雄斌 陳雪松

SWI/SNF染色質重塑復合體參與調控多種基因轉錄,發揮抑癌基因作用,其多個亞基高頻突變與腫瘤發生密切相關,SMARCA4亞基突變為最常見類型[1]。SMARCA4基因位于19號染色體短臂,編碼BGR1蛋白,在非小細胞肺癌中突變率約6%[2]。2021年WHO才將SMARCA4/BGR1缺失型非小細胞肺癌(SMARCA4-deficient non-small cell lung cancer,SMARCA4-dNSCLC)列入胸部實體腫瘤新類型。該類型腫瘤臨床侵襲性強、進展快、預后差。本文回顧性分析南京醫科大學第一附屬醫院收治的1例SMARCA4-dNSCLC患者臨床資料,并進行相關文獻復習,對該病的臨床、診斷、治療及預后進行探討。

臨床資料

患者,男性,59歲,吸煙40年,60支/天,因“左側胸痛10天”于2021年10月入住呼吸科病房。入院后查腫瘤標志物示:NSE 52.88ng/mL。行胸部+上腹部增強CT示左肺門占位伴左肺下葉不張;縱隔及左肺門、腹膜后淋巴結腫大;左側腎上腺區占位;右腎上腺結節,轉移瘤可能;肝臟多發小囊腫,部分轉移灶待排;肝右葉前緣稍高密度影,考慮轉移灶(圖1A-B)。支氣管鏡檢查示:左下葉背段及基底段新生物堵塞管腔,表面壞死,于左下葉背段活檢,余無異常(圖1C)。病理HE染色提示惡性腫瘤(圖1D-E)。病理免疫組化示:CK-pan(+),CK-L(+),Vimentin(部分+),CK7(-),Napsin A(-),TTF-1 (-),CK5/6(-),P40(-),Syn(部分+),CgA(-),CD56 (-),Ki67(約70%+);結合形態學及免疫組化,診斷為低分化癌。完善全基因組二代測序(Next-generation sequencing,NGS)提示SMARCA4 c.2974-1G>C,未檢測到EGFR、ALK、ROS 1等常見驅動基因突變。病理標本采用SMARCA4基因計數探針FISH檢測(圖1F):計數20個腫瘤細胞,SMARCA4/CN37比值約為0.5,SMARCA4平均拷貝數約為1.40,CN37平均拷貝數約為2.80,提示SMARCA4基因缺失。結合病理常規、免疫組化、FISH及NGS結果,診斷為SMARCA4-dNSCLC。患者家屬要求回當地醫院治療,隨訪3個月后死亡。

文獻復習

SMARCA4-dNSCLC患者以男性吸煙者多見,常表現為呼吸困難、疼痛、上腔靜脈癥狀、體重減輕等癥狀[3]。影像學上腫瘤表現為邊界不清的浸潤性縱隔腫塊,壓迫相鄰結構,易累積血管及胸膜。骨、淋巴結、腎上腺和腦是常見的轉移部位。

SMARCA4-dNSCLC病理形態多樣,腫瘤細胞較大呈上皮樣,分化程度低,需與大細胞癌、神經內分泌癌、NUT癌、黑色素瘤等相鑒別。免疫組化常需組合多種標志物:(1)實體性肺腺癌及鱗癌標志物,如:TTF-1、Napsin A、p40、p63等陰性表達。(2)神經內分泌標志物,如Syn陰性表達或弱表達。(3)間皮特異度標志物,如CK5/6、calretnin等陰性表達。(4)上皮標志物如CK7細胞膜和胞質彌漫強陽性[4-5]。此外,需與SMARCA4缺失型原發性胸部肉瘤(SMARCA4-deficient thoracic sarcoma,SMARCA4-DTS)相鑒別,二者在常見發生部位有所不同,SMARCA4-DTS常發生于縱隔、肺門或肺組織,SMARCA4-dNSCLC常發生于肺實質。本例患者初次組織病理及免疫組化僅提示低分癌并未明確分型,完善NGS檢測后提示SMARCA4基因內含子突變導致mRNA 剪切異常,提示SMARCA4蛋白功能缺失,表達缺如可能,為臨床明確診斷提供線索,進一步完善FISH檢測從而明確診斷。目前NGS檢測已發現SMARCA4基因突變包括錯義突變、剪接突變、無義突變等類型,其中只有發生無義突變或框內缺失的雙等位基因突變才會引起BRG1蛋白缺失[6]。對于用傳統病理免疫組化無法明確診斷的病例,采用全基因組NGS檢測能為臨床提供思路,避免造成誤診及漏診。

圖1 A-B:胸部CT示左肺門占位伴左肺下葉不張(肺窗)及(縱隔窗);C:支氣管鏡檢查示左下葉背段及基底段新生物堵塞管腔; D-E:肺穿刺病理(HE染色,D ×100,E ×400);F:SMARCA4基因計數探針FISH檢測(×400)

SMARCA4-dNSCLC的治療仍較棘手,化療、單獨手術或聯合化療、放療等多種方案療效均不顯著。一項美國麻省總院的回顧性分析顯示,16名SMARCA4-dNSCLC患者分別接受一線含鉑雙藥化療或化療+免疫治療后中位生存期(median progression-free survival,PFS)分別為38天和35天,療效及預后顯著差于其他NSCLC[7]。Ito等報道了1例SMARCA4缺陷型胸部未分化癌患者,雖行姑息性放療但患者仍全身情況迅速惡化死亡[8]。提示此類型腫瘤從傳統放化療中獲益有限。SMARCA4-dNSCLC缺乏EGFR、ALK等常見驅動基因突變,新型信號途徑相關靶點藥物有待探索。

隨著腫瘤免疫治療的飛速發展,SMARCA4缺失型腫瘤的治療也獲得了新手段。研究發現使用免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)能改善SMARCA4突變肺部腫瘤患者預后[9]。分別有個案報道發現:納武利尤單抗作為四線方案治療晚期高腫瘤突變負荷的SMARCA4-dNSCLC患者獲得部分緩解(partial remission,PR),疾病控制時間超過14個月[10]。帕博利珠單抗能有效延長1例全身多發轉移的PD-L1高表達的SMARCA4-DTS患者生存時間[11]。3例SMARCA4-DTS患者接受了阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑 (ABCP) 的一線治療方案,PFS均超過6個月,甚至超過1年[12]。因而,ICIs對SMARCA4缺失型腫瘤的治療值得進一步嘗試,需結合患者免疫標志物表達水平制定個體化方案。

SMARCA4-dNSCLC好發于男性吸煙患者,臨床侵襲性強,確診困難,確診有賴于組織病理學、免疫組化及基因檢測等;目前暫無標準治療策略,免疫治療及新型分子通路靶點可能使患者獲益,但總體預后差。