罕見EGFR19外顯子插入聯合PIK3CA突變1例

唐德祝 賈晉偉

對于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變陽性的晚期肺腺癌患者基因靶向治療已成為一線選擇,且獲益明顯[1-4],而對于罕見EGFR基因突變及聯合突變類型的治療尚未達成共識。現筆者報道1例采用吉非替尼治療罕見EGFR19外顯子插入突變聯合磷脂酰肌醇3-激酶催化亞基α(Phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha polypeptide,PIK3CA)突變的晚期肺腺癌患者。

病例資料

2019年12月末,一名73歲吸煙男性以“食欲減退半年,咳嗽、胸痛2月”入院。半年前患者無明顯誘因出現食欲減退,伴噯氣、厭油,無吞咽困難、惡心、嘔吐、腹痛癥狀。2月前患者無明顯誘因出現咳嗽,干咳為主,偶爾咳少許白色黏痰,痰中帶少許血絲,伴持續性左上胸部及背部疼痛,伴活動后氣促,無發熱、潮熱、盜汗、胸悶、心悸、端坐位呼吸、夜間陣發性呼吸困難等癥狀。個人史:吸煙50包年。既往史、婚育史和家族史無特殊。

入院查體:體溫36.5℃,心率95次/分,呼吸22次/分,血壓126/74mmHg,雙肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音,余心腹查體未見明顯異常。

2019年12月27日胸部CT 顯示左肺上葉尖后段結節影,似有分葉,1.90 cm×1.20 cm大小,其內見小空洞,且明顯增強效應;雙肺彌漫性分布大小不等小結節,縱隔淋巴結稍增大。雙側胸膜稍增厚。左側第6肋骨骨質破壞、膨大,考慮轉移性病變(圖1～5)。胃鏡提示:胃竇多發性潰瘍(H1期),十二指腸球部潰瘍(S1期),慢性萎縮性全胃炎伴胃竇腸化。腸鏡提示乙狀結腸腺瘤。

圖1～2 肺窗顯示左肺上葉尖后段結節影,雙肺彌漫性分布大小不等小結節 圖3 CT增強掃描縱隔窗顯示尖后節段結節明顯增強 圖4 縱隔淋巴結稍腫大 圖5 左側第6肋骨骨質破壞、膨大

與患者及家屬溝通后于入院第6天行CT引導下經皮肺穿刺活檢術,術后病理示肺腺癌(圖6～7),穿刺組織采用基因捕獲與高通量測序法進行基因突變檢測,其基因檢測結果回示:EGFR 19外顯子插入突變即I744-K745insKIPVAI及PIK3CA基因突變(E542K)(表1)。

表1 基因檢測的結果及用藥推薦

圖6～7 組織病理切片鏡下表現(HE×10)

最終該患者診斷為cT4N3M1C(IVB期),左肺腺癌 EGFR[I744-K745insKIPVAI(E19ins)]PIK3CA(E542K)。根據靶向藥物推薦(表1)及患者家屬的意愿在2020年1月中旬開始采用吉非替尼治療,并規律隨訪,在口服吉非替尼治療2月后復查胸部CT,原發病灶縮小,肺內轉移病灶減少,達到部分緩解(PR)(圖8～9)。吉非替尼治療5個月及9月后復查胸部CT肺部病灶穩定(SD)(圖10～13)。2021年1月15日患者因“發熱、呼吸困難伴意識障礙1天”再次入院,入院后完善實驗室檢查及胸部CT(圖14～15),診斷為重癥肺炎、膿毒性休克,盡管經過積極救治但患者于入院后第四天死亡。

討 論

在NSCLC患者中EGFR19外顯子插入突變約占19外顯子突變的2%,約占所有EGFR突變的1%[5]。19外顯子插入突變導致白細胞介素(IL)-3獨立分泌,而這與致癌具有相關性[5-6]。同時,這種突變改變了EGFR關鍵疏水核心的形態,導致突變的EGFR結構性激活,促進了EGFR-TKIs的結合[5-7],這為EGFR-TKIs治療19外顯子插入突變提供了理論依據。Kobayashi等推薦第一代EGFR-TKIs或第二代阿法替尼治療19外顯子插入突變[8]。既往的研究報道也顯示主要治療藥物為第一代EGFR-TKIs,如吉非替尼、厄洛替尼,但疾病進展時間差異較大,在4.2～50個月[5,9-11]。

PIK3CA突變與乳腺癌、膀胱癌、直腸癌等多種癌的發生相關,在肺腺癌患者中PIK3CA突變約占2%,與PIK3CA共突變的EGFR基因通常是21外顯子L858R和19外顯子缺失[12-13]。EGFR突變與PIK3CA突變并存的NSCLC患者經EGFR-TKIs治療后,中位進展時間較短(7.8個月)[14]。EGFR 19外顯子插入突變和PIK3CA突變共存的病例罕見。本例患者單用吉非替尼治療2個月達到PR,后續9個月為SD,但于12個月時因重癥肺炎、膿毒性休克死亡,其疾病進展時間無法明確,但至少達到11個月。Marcello等報道的EGFR19外顯子插入和PI3KCA共存突變的肺腺癌患者為白人女性,在采用厄洛替尼治療后,疾病表現出顯著及持續性改善。但在單用厄洛替尼治療16個月后出現疾病進展。而疾病進展后,則為患者采用厄洛替尼繼續維持治療并聯合放療,仍可見臨床和影像學獲益[15]。

圖8～9 治療2個月后的胸部CT 圖10～11 圖12～13 治療5個月、9個月后的胸部CT

圖14～15 雙肺上葉散在實變及磨玻璃滲出影,提示炎癥性改變

雖然對于EGFR與PIK3CA突變并存的NSCLC患者采用EGFR-TKIs治療的中位進展時間較短,但在這種共存突變中EGFR的基因型通常是21外顯子L858R和19外顯子缺失[14]。在本文及Marcello[15]等報道的病例來看,針對罕見的EGFR19外顯子插入合并PIK3CA突變的NSCLC患者使用EGFR-TKIs治療后,似乎有更長的無疾病進展時間,那么在與PIK3CA突變共存的EGFR的基因型中21外顯子L858R、19外顯子缺失和19外顯子插入使用EGFR-TKIs治療后,其疾病進展時間是否存在差異,亟待更多臨床研究來證實。