飲用咖啡與AD腦脊液生物標志物的關系

梁漱玉 譚蘭

［摘要］ 目的 探討飲用咖啡與阿爾茨海默?。ˋD）腦脊液（CSF）生物標志物之間的關系。

方法 從中國老年癡呆癥的生物標志物和生活方式研究（CABLE）數據庫中，選取1 035名年齡為40～90歲的研究對象，對其咖啡飲用情況與AD CSF生物標志物關系進行多元線性回歸分析，再按照性別及年齡進行亞組分析。

結果 在總人群中，飲用咖啡與AD CSF生物標志物水平無顯著相關性（P>0.05）。亞組分析顯示，年齡≤65歲的人群中，飲用咖啡與CSF 淀粉樣蛋白-β 42（Aβ42）水平存在正相關性（β=1.044E-03，P<0.001），而與CSF磷酸化tau蛋白（p-tau）/Aβ42值存在負相關性（β=－2.055E-03，P<0.05）；男性人群中，飲用咖啡與CSF Aβ42水平也存在相關性（β=7.170E-04，P<0.05）。

結論 對于年齡≤65歲的中年人群和男性人群來說，飲用咖啡這一生活習慣可能是罹患AD的一種保護因素。

［關鍵詞］ 阿爾茨海默?。荒X脊髓液；生物標記；咖啡

［中圖分類號］ R745.7

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）01-0043-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.003

［網絡出版］ https：//kns.cnki.net/kcms/detail//37.1517.R.20230221.1007.003.html;2023-02-22 09：53：59

ASSOCIATION OF COFFEE CONSUMPTION WITH CEREBROSPINAL FLUID BIOMARKERS AND COGNITIVE FUNCTION IN ALZHEIMERS DISEASE

LIANG Shuyu， TAN Lan

（Department of Neurology， Qingdao Municipal Hospital， School of Medicine， Qingdao University， Qingdao 266071， China）

; ［ABSTRACT］ ?Objective ?To investigate the association of coffee consumption with the cerebrospinal fluid （CSF） biomarkers of Alzheimers disease （AD）.

Methods ?A total of 1 035 individuals， aged 40-90 years， were selected as subjects from Chinese Alzheimers Biomarker and Lifestyle database， and a multiple linear regression analysis was performed to investigate the association of coffee consumption with the CSF biomarkers of AD. A subgroup analysis was performed based on sex and age.

Results

In the total population， there was no significant association between coffee consumption and the CSF biomarkers of AD （P>0.05）. The subgroup analysis showed that in the population aged ≤65 years， coffee consumption was positively correlated with the level of β-amyloid 42 （Aβ42） in CSF （β=1.044E-03，P<0.001）， and it was negatively correlated with p-tau/Aβ42 ratio in CSF （β=-2.055E-03，P<0.05）. In the male population， coffee consumption was also positively correlated with the level of Aβ42 in CSF （β=7.170E-04，P<0.05）.

Conclusion ?Coffee consumption might be a protective factor against AD in the population aged ≤65 years and the male population.

［KEY WORDS］ ?Alzheimer disease;? cerebrospinal fluid;? biomarkers;? coffee

阿爾茨海默病（AD）是一種常見的神經退行性疾病，健康的飲食習慣可以延緩 AD 的發生［1］。研究表明，飲用咖啡對許多疾病有保護作用，如卒中、糖尿病和帕金森病等［2-4］，且飲用咖啡對預防認知能力下降和AD同樣有保護作用［5-6］。腦脊液（CSF）核心生物標志物的變化可以反映AD病人大腦潛在的病理損傷［7］。本文首次在中國漢族人群中開展認知正常老年人咖啡飲用情況與AD CSF生物標志物之間關系的大規模研究?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

從中國老年癡呆癥的生物標志物和生活方式研究（CABLE）數據庫中，選擇1 035名年齡為40～90歲的研究對象。排除標準： ①中樞神經系統感染、頭部外傷、癲癇、多發性硬化癥或其他重大神經系統疾??；②有嚴重心理障礙；③有嚴重全身性疾病（如惡性腫瘤）；④有家族遺傳病史；⑤根據國家老年與AD協會制定的診斷標準，采用蒙特利爾認知功能評估量表（MoCA）和中文改良簡易心理狀態測試量表（CM-MMSE）評估受試者的認知功能，排除AD病人和輕度認知障礙病人。所有受試者均接受了臨床和神經心理學評估、血液生化指標檢測以及CSF和血樣采集。根據赫爾辛基宣言，本文研究得到青島市醫院機構倫理委員會批準，所有受試者或其監護人簽署了書面知情同意書。

1.2 資料收集

通過電子病歷系統和標準化問卷，調查收集研究對象人口學信息、病史和AD風險因素，包括性別、年齡、CM-MMSE評分、教育年限、載脂蛋白E s4（APOEε4）攜帶狀態和AD CSF生物標志物淀粉樣蛋白-β40（Aβ40）、淀粉樣蛋白-β42（Aβ42）、總tau蛋白（t-tau）、磷酸化tau蛋白（p-tau）、t-tau/Aβ42和p-tau/Aβ42水平以及咖啡飲用情況。所有受試者均完成了由受過訓練的神經病學醫師進行的系統評估，以確定咖啡的飲用量。調查問卷包括兩個問題：是否經常喝咖啡、多久喝一次咖啡。將研究對象分為飲用咖啡組和未飲用咖啡組。

1.3 AD CSF生物標志物的檢測

采用腰椎穿刺法收集受試者CSF，以3 000 r/min的轉速離心10 min后取上清液。應用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（Innotest β-AMYLOID（1-40），β-AMYLOID（1-42），PHOSPHO-TAU（181p），hTAU-Ag;Fujirebio，Ghent，Belgium），在酶標儀上檢測CSF中Aβ40、Aβ42、t-tau和p-tau的濃度。

1.4 APOEε4基因型的檢測

使用血液DNA提取試劑盒提取樣本DNA，采用限制性片段長度多態性技術對兩個位點rs7412和rs429358進行基因型檢測。根據APOEε4的攜帶情況，將人群分為APOEε4非攜帶者和APOEε4攜帶者。以至少存在一個APOEε4等位基因作為APOEε4攜帶者。

1.5 統計學處理

應用SPSS 25.0 軟件、R3.6.2軟件以及GraphPad Prism 8.00軟件進行數據處理。連續變量以±s表示，數據間比較采用獨立樣本t檢驗；分類變量以比例描述，數據間比較采用卡方檢驗。對于偏態數據（Shapiro Wilk檢驗P<0.05），應用R軟件的“car”包Box-Cox變換來達到或接近正態分布。以是否飲用咖啡為自變量，AD CSF生物標志物為因變量，進行多元線性回歸分析研究飲用咖啡與AD CSF生物標志物之間的關系。分析過程中，校正年齡、受教育年限、CM-MMSE評分以及飲用咖啡與性別和APOEε4攜帶狀態的相互作用，P<0.05說明存在交互作用，則進一步按照交互項分組，進行亞組分析。以P<0.05為差異有顯著性。

2 結? 果

2.1 納入人群特征

根據問卷調查結果分為飲用咖啡組（119例）與未飲用咖啡組（916例），飲用咖啡組的年齡和男性比例顯著低于未飲用咖啡組（t=2.393，χ2 =6.242， P<0.05），兩組APOEε4攜帶情況差異無統計學意義（P>0.05）。飲用咖啡組的受教育年限和CM-MMSE評分顯著高于未飲用咖啡組，差異有顯著性（t=－6.653、－4.945，P<0.05）。見表1。

2.2 飲用咖啡與AD CSF生物標志物的關系

校正性別、年齡、APOEε4攜帶狀態、受教育年限和CM-MMSE評分后，以是否飲用咖啡為自變量，CSF生物標志物為因變量，使用多元線性回歸模型分析顯示，總人群中飲用咖啡與AD CSF生物標志物水平無顯著相關性（P>0.05）。按年齡分組分析顯示，年齡≤65歲人群飲用咖啡與CSF Aβ42水平有顯著相關性（β=1.044E-03，P<0.001），而與CSF的p-tau/Aβ42比值指標有顯著負相關性（β=－2.055E-03，P<0.05）；年齡＞65歲人群飲用咖啡與CSF Aβ42水平及p-tau/Aβ42比值無相關性（P>0.05）。見圖1。按性別分組分析顯示，男性組飲用咖啡與CSF Aβ42水平存在顯著相關性（β=7.170E-04，P<0.05）。在兩個性別亞組中，飲用咖啡與CSF Aβ40、t-tau、p-tau、t-tau/Aβ42和p-tau/Aβ42均沒有相關性（P>0.05）。

2.3 飲用咖啡與APOEε4攜帶狀態和性別的交互作用分析

多元線性回歸模型分析結果顯示，飲用咖啡與APOEε4攜帶狀態和性別之間不存在交互作用（P>0.05）。

3 討? 論

本文研究分析了飲用咖啡與AD CSF生物標志物之間是否存在相關性，在校正了性別、年齡、APOEε4攜帶狀態、受教育年限和CM-MMSE評分后，多元線性回歸模型分析結果顯示，年齡≤65歲的人群飲用咖啡與CSF Aβ42水平存在正相關，而與CSF p-tau/Aβ42值呈負相關性。在男性人群，飲用咖啡與CSF Aβ42水平也存在相關性。提示對于年齡≤65歲的中年人群和男性人群，飲用咖啡這一生活習慣可能為AD的一種保護因素，這對于干預AD早期病理表現有重要意義。

既往的一些研究結果顯示，飲用咖啡對AD和認知功能降低有保護作用。有研究以社區為基礎，對145名居住在日內瓦的老年人進行了為期3年的神經心理學隨訪，結果顯示，適度飲用咖啡對認知能力有積極的影響［8］。另有研究發現，咖啡攝入量較高的人群患AD的風險明顯低于咖啡攝入量低的人群［9］。有薈萃分析發現，少量飲用咖啡有益于認知健康，每天飲用1～2杯咖啡的人發生偶發認知障礙的風險最低［10］。最近的一項薈萃分析結果也顯示，咖啡每天攝入量<2.8杯可以降低發生認知障礙的風險，而<2.3杯可以降低發生癡呆的風險［11］。但目前尚不清楚咖啡的哪些成分會影響人類的AD病理。有研究認為咖啡因與認知能力有相關性，一項納入了7 017名社區老年人的隊列研究表明，從咖啡中攝入咖啡因對認知能力下降具有保護作用［12］。也有研究認為，咖啡中的咖啡因可能和其他成分存在協同作用，可防止AD小鼠的認知能力下降［13］。此外，其他成分在咖啡中的功效已經被逐步研究。例如，咖啡中的綠原酸和咖啡酸本質上是抗氧化劑，可以減緩炎癥的過程，降低自由基對內皮細胞的損傷［14］。葫蘆巴堿是咖啡豆中的一種成分，有研究發現它不僅能改善記憶，還能促進樹突和軸突的再生。因此，今后還應前瞻性研究咖啡中單一成分對AD的單一作用或多個成分的協同作用。

既往關于咖啡和認知能力之間關聯性分析結果也表明，男性的咖啡攝入量與保護認知能力的下降有關。本文研究對不同性別亞組進行了分析，結果顯示，男性組中CSF Aβ42水平與飲用咖啡之間存在顯著的相關性，提示咖啡對認知功能障礙的潛在保護作用可能因性別而異。此前的研究未發現飲用咖啡與APOEε4攜帶狀態和性別對認知功能障礙有交互作用［15］。本研究中也沒有發現飲用咖啡與APOEε4攜帶狀態和性別之間存在交互作用。

本研究納入了大量認知正常人群，最大限度減少了人群異質性對研究結果的干擾。但本研究也存在局限性：由于本研究是一個橫斷面研究，目前尚難推斷出因果關系。未來的前瞻性研究中可以進一步擴大樣本量，區分不同咖啡種類對AD CSF生物標志物的影響。

綜上所述，在≤65歲人群以及男性人群中，習慣飲用咖啡者具有更高的CSF Aβ42水平，并且習慣飲用咖啡者CSF p-tau/Aβ42值也更低。提示對于特定人群來說，飲用咖啡這一生活習慣可能是AD的一種保護因子。

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（本文編輯 黃建鄉）