乳腺髓樣癌臨床預(yù)測(cè)模型的建立和驗(yàn)證：基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)

付 茸，史艷茹，付月仙，呂 軍，3

1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院（西安 710061）

2.陜西省腫瘤醫(yī)院輸血科（西安 710061）

3.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床研究部（廣州 510630）

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，死亡率較高[1]。乳腺髓樣癌（medullary carcinoma of breast,MCB）為乳腺癌獨(dú)特的組織學(xué)亞型，是一種罕見(jiàn)的侵襲性乳腺惡性腫瘤[2-3]。MCB 發(fā)病率低，僅占所有乳腺癌的7%，發(fā)病年齡一般為40～50 歲[4]。目前，MCB 的組織病理學(xué)和生存預(yù)后情況仍存在爭(zhēng)議。一般組織學(xué)分級(jí)較高、激素受體多為陰性和侵襲性的病理特征是預(yù)后不良的表現(xiàn)，但MCB患者的臨床結(jié)局卻表現(xiàn)良好[5]。MCB 在臨床上的獨(dú)特性，使其早期診斷和預(yù)后評(píng)估尤為重要。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（The American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期系統(tǒng)已被廣泛用于確定臨床治療策略和評(píng)估臨床風(fēng)險(xiǎn)，雖然現(xiàn)有的AJCC分期系統(tǒng)對(duì)腫瘤預(yù)后提供了有意義的預(yù)測(cè)，但其評(píng)估腫瘤臨床風(fēng)險(xiǎn)方面存在局限，提示需要新的預(yù)測(cè)工具來(lái)提高預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性。列線圖作為一種可視化的預(yù)測(cè)工具，可以結(jié)合各種重要的相關(guān)因素來(lái)預(yù)測(cè)一個(gè)特定的端點(diǎn)[6-7]。通過(guò)建立列線圖模型，不僅可提高患者預(yù)后的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，還能為臨床醫(yī)生提供基于多個(gè)參數(shù)組合的個(gè)體化預(yù)后信息，以便做出治療決策風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[8-10]。因此，本研究通過(guò)回顧性分析SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)2000年至2015年MCB 患者的數(shù)據(jù)，篩選獨(dú)立預(yù)后因素建立列線圖模型并進(jìn)行驗(yàn)證，以期為臨床醫(yī)生制定個(gè)性化的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)[11]2000年至2015年確診的MCB 患者臨床病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷年份為2000年至2015年；②使用國(guó)際腫瘤學(xué)疾病分類(lèi)第三版（International Classification of Disease for Oncology Third Edition,ICD-3）的組織學(xué)代碼8510/3 和解剖學(xué)代碼C50；③有完整的生存信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①18 歲以下的患者；②未經(jīng)顯微鏡檢或僅通過(guò)尸檢確認(rèn)的病例；③變量不完整。

1.2 資料提取

SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)通過(guò)簽署數(shù)據(jù)使用協(xié)議，免費(fèi)向公眾提供關(guān)于癌癥的研究信息。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，提取患者診斷年齡、種族、婚姻狀況、組織學(xué)分級(jí)、偏側(cè)、AJCC 分期、手術(shù)、放療、化療、區(qū)域淋巴結(jié)、雌激素受體和孕激素受體等相關(guān)信息。

1.3 模型構(gòu)建與驗(yàn)證

利用R 軟件的隨機(jī)分配代碼，按7 ∶3 的比例將患者隨機(jī)分配入訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，訓(xùn)練集中通過(guò)Cox 回歸分析確定影響患者生存的危險(xiǎn)因素并建立列線圖，驗(yàn)證集用以驗(yàn)證模型的性能。

通過(guò)單因素Cox 回歸分析對(duì)所有變量進(jìn)行篩選，P＜0.05 的變量進(jìn)入多因素Cox 回歸分析，獲得與患者生存相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。基于獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖，圖中包含的每個(gè)變量被分配一個(gè)數(shù)值，代表變量對(duì)模型中結(jié)果變量的影響程度，計(jì)算每個(gè)變量對(duì)應(yīng)值的總和，可在列線圖上轉(zhuǎn)換為MCB 患者5年和10年生存率。利用一致性指數(shù)（C 指數(shù)）和受試者工作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）評(píng)估列線圖模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，兩者的取值范圍為0.5～1.0。通常認(rèn)為0.7 以上區(qū)分度較好，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較高。校準(zhǔn)圖用于評(píng)估模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果之間的一致性，當(dāng)校準(zhǔn)曲線越接近45 度參考線時(shí)，說(shuō)明模型的校準(zhǔn)度越好。采用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評(píng)估預(yù)測(cè)模型的臨床有效性，橫坐標(biāo)是閾值概率，縱坐標(biāo)是凈獲益率，“All”表示所有人接受治療，“None”表示所有人不接受治療，為兩種極端情況，在相同閾值概率下，凈獲益率越大，模型的臨床價(jià)值越高，患者在模型中采取某種治療的獲益度也較高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類(lèi)變量以頻數(shù)和百分比表示，卡方檢驗(yàn)比較訓(xùn)練集和驗(yàn)證集患者臨床特征有無(wú)差異，通過(guò)單因素和多因素Cox 回歸分析確定與患者預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用R 4.1.1 構(gòu)建列線圖并進(jìn)行驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入2 086 例MCB 患者，其中訓(xùn)練集1 460例、驗(yàn)證集626 例。患者診斷年齡主要集中于40～59 歲，大部分為已婚白色人種、組織學(xué)分級(jí)程度較高、AJCC 分期Ⅱ期、區(qū)域淋巴結(jié)陰性、雌激素受體和孕激素受體陰性，超半數(shù)患者腫瘤位置在左側(cè)，并已接受了手術(shù)、放療或化療。卡方檢驗(yàn)顯示，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集患者在臨床特征方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 乳腺髓樣癌患者的基線特征（n，%）Table1.Baseline characteristics of patients with medullary carcinoma of breast (n,%)

2.2 單因素和多因素Cox回歸分析

訓(xùn)練集中，單因素Cox 回歸分析顯示診斷年齡≥80 歲[HR=2.741，95%CI（1.010，7.442），P=0.047]、婚姻狀況為離異/分居/喪偶[HR=1.590，95%CI（1.000，2.528），P=0.049]、AJCC 分期為Ⅱ期[HR=2.275，95%CI（1.277，4.052），P=0.005] 與Ⅲ期[HR=6.034，95%CI（2.773，13.132），P＜0.001]、未行手術(shù)[HR=4.027，95%CI（1.167，13.891），P=0.027]與患者生存預(yù)后相關(guān)；多因素Cox 回歸分析顯示診斷年齡≥80 歲[HR=3.853，95%CI（1.509，9.837），P=0.004]、婚姻狀況為離異/分居/喪偶[HR=1.626，95%CI（1.040，2.540），P=0.032]、AJCC 分期為Ⅱ期[HR=2.523，95%CI（1.494，4.258），P＜0.001]與Ⅲ期[HR=8.087，95%CI（4.403，14.853），P＜0.001]、未行手術(shù)[HR=4.983，95%CI（1.557，15.944），P=0.006]是影響MCB 患者預(yù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 訓(xùn)練集中單因素和多因素Cox回歸分析Table 2.Univariate and multivariate cox regression analysis in training set

2.3 列線圖的建立

基于多因素Cox 回歸分析確定的MCB 患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖，如圖1顯示，AJCC分期對(duì)預(yù)后影響最大，其次是手術(shù)、診斷年齡和婚姻狀況。

圖1 預(yù)測(cè)乳腺髓樣癌 5年和10年生存列線圖Figure1.Nomogram predicting 5-year and 10-year survival of patientswith medullary carcinoma of breast

2.4 列線圖的驗(yàn)證

通過(guò)C 指數(shù)對(duì)列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示該模型C 指數(shù)（訓(xùn)練集和驗(yàn)證集分別為0.706和0.729）高于AJCC 分期系統(tǒng)C 指數(shù)（0.659 和0.698）。圖2顯示列線圖訓(xùn)練集 5年和 10年預(yù)測(cè)生存 AUC 分別為 0.698 和 0.707，驗(yàn)證集 5年和 10年生存預(yù)測(cè) AUC 分別是 0.748 和 0.729，以上結(jié)果表明列線圖區(qū)分度較好，準(zhǔn)確性較高、圖3顯示列線圖的校準(zhǔn)曲線接近45 度參考線，說(shuō)明列線圖的預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際觀察結(jié)果的一致性較好，圖4DCA 結(jié)果顯示列線圖模型在訓(xùn)練集中5年和 10年的獲益程度高于 AJCC 分期系統(tǒng)，雖然在驗(yàn)證集中獲益程度較低，但結(jié)合以上指標(biāo)，列線圖的預(yù)測(cè)性能總體上高于AJCC 分期系統(tǒng)。

圖2 乳腺髓樣癌ROC曲線Figure 2.The ROC curve of medullary carcinoma of breast

圖3 乳腺髓樣癌校準(zhǔn)曲線Figure 3.Calibration curve for medullary carcinoma of breast

圖4 乳腺髓樣癌決策分析曲線Figure 4.The decision analysis curve of medullary carcinoma of breast

3 討論

MCB 是一種罕見(jiàn)的浸潤(rùn)性乳腺癌組織類(lèi)型，有獨(dú)特的臨床病理特征和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征[5,12]。MCB 患者發(fā)病年齡較小，較其他常見(jiàn)的乳腺癌組織亞型有較好的預(yù)后，這可能與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)[12-13]。雖有研究也證明了MCB 的預(yù)后優(yōu)于同為浸潤(rùn)性乳腺癌亞型的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌[14-16]，但MCB組織學(xué)分級(jí)多為Ⅲ級(jí)，較高的組織學(xué)分級(jí)代表細(xì)胞分化程度較低，預(yù)后結(jié)局通常并不理想[17-18]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，大部分MCB 患者雌激素受體、孕激素受體及人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2 表達(dá)陰性，而三種受體表達(dá)陰性被定義為三陰性乳腺癌，而MCB 患者三陰性乳腺癌所占比例較高，此癌癥類(lèi)型又與癌細(xì)胞的侵襲性和不良預(yù)后有關(guān)[19-22]，也有部分研究證明雌激素受體和孕激素受體陰性與MCB 良好的預(yù)后相關(guān)[15,23]。因此，MCB 的預(yù)后尚存爭(zhēng)議，未來(lái)深入研究尤為重要。

目前，AJCC 分期系統(tǒng)主要用于腫瘤患者的預(yù)后評(píng)估，單獨(dú)使用該系統(tǒng)存在一定局限，同一分期的患者其生存情況往往存在一定差異，表明可能存在其他影響事件結(jié)局的因素，因此有必要建立一個(gè)全面的預(yù)測(cè)模型，不僅包括AJCC 分期系統(tǒng)，還包括患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和有關(guān)治療的相關(guān)參數(shù)。本研究通過(guò)建立列線圖預(yù)測(cè)模型對(duì)MCB 患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示年齡是MCB 患者的危險(xiǎn)因素，年齡越大，預(yù)后越差。既往研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，MCB 患者的總體生存率隨之降低，這與本研究結(jié)果一致[24]。與已婚患者相比，未婚及離異/分居/喪偶患者的預(yù)后較差，可能原因是婚姻狀況與心血管、內(nèi)分泌、免疫功能以及癌癥預(yù)后的改善有關(guān)，而婚姻狀況良好的患者不容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性癌癥，不僅可以避免治療不足等情況發(fā)生，還可降低MCB 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[25-27]。本研究結(jié)果顯示，AJCC 分期是MCB 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，從列線圖可以看出，Ⅲ期患者相較Ⅰ期和Ⅱ期患者的生存結(jié)局較差。AJCC 分期系統(tǒng)根據(jù)原發(fā)腫瘤大小和累及范圍、有無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及程度、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及程度分為3 期，級(jí)別越高，說(shuō)明腫瘤越大，累及范圍越廣，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率也越高，因此患者的預(yù)后也較差[28]。本研究還發(fā)現(xiàn)放療和化療非MCB 患者的預(yù)后影響因素，雖然化療和放療是浸潤(rùn)性乳腺癌常用的輔助療法，但通常認(rèn)為MCB 患者預(yù)后較好，推測(cè)可能較少?gòu)娜碇委熤蝎@益，化療和放療對(duì)MCB 的預(yù)后影響現(xiàn)仍存爭(zhēng)議[3]。手術(shù)是乳腺癌患者的常規(guī)療法，而保乳術(shù)作為乳腺癌手術(shù)治療的形式之一，與MCB 患者良好的長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)，有研究結(jié)果表明，基于良好的生存結(jié)局，針對(duì)MCB 患者一般采用手術(shù)治療，但迄今為止，評(píng)估MCB 患者保乳術(shù)后的預(yù)后研究較為有限[29]。

本研究通過(guò)列線圖預(yù)測(cè)MCB 患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示與AJCC 分期系統(tǒng)相比，列線圖模型有較好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。同時(shí)，校準(zhǔn)圖顯示列線圖模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果之間有較好的一致性，DCA 結(jié)果顯示，列線圖模型獲益程度高于AJCC 分期系統(tǒng)，具有一定的臨床價(jià)值。因此，本研究建立的列線圖預(yù)測(cè)模型不僅可為臨床醫(yī)生選擇個(gè)性化的治療方案提供參考，還可幫助臨床醫(yī)生綜合考慮患者情況，及時(shí)做出正確的治療決策。本研究仍存一定的局限性。首先，本研究基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)，利用回顧性數(shù)據(jù)會(huì)帶來(lái)一定的偏倚；其次，本研究只納入了有完整信息的患者，這將排除很多研究病例，導(dǎo)致選擇偏倚；最后，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)記錄來(lái)自美國(guó)多個(gè)州縣的臨床資料，缺少亞洲人口的臨床資料，導(dǎo)致研究結(jié)果外推性有限。如果未來(lái)可行，希望更多關(guān)于癌癥的研究能夠通過(guò)中國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行開(kāi)展，以此促進(jìn)中國(guó)公共衛(wèi)生事業(yè)和腫瘤防治的發(fā)展。