難治性血栓性血小板減少性紫癜1例

張 洋，華天鳳，鄭 瑤，肖文艷，楊 旻

1.安徽醫科大學第二附屬醫院重癥醫學二科（合肥 230601）

2.安徽醫科大學第二附屬醫院心肺復蘇與危重病研究室（合肥 230601）

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一種主要以廣泛微血管血栓形成和血小板減少為病理特征的臨床急危重癥，臨床少見，年發病率約為10/100 萬，其發病急驟，病情兇險，死亡率高[1]。TTP 的典型臨床表現為血小板減少性紫癜、微血管病性溶血、中樞神經系統癥狀、發熱以及腎臟損害等五聯征，部分患者僅出現前3 項癥狀，稱為三聯征。血漿置換是TTP 的首選治療措施，及時行血漿置換治療可使患者生存率由10%提高至80%以上[2]，但仍有部分對血漿置換治療無反應的難治性TTP患者。本文對安徽醫科大學第二附屬醫院重癥醫學二科成功救治一例難治性TTP 患者進行報道。本研究經安徽醫科大學第二附屬醫院醫學研究倫理委員會批準[編號：YX2021-065（F1）]并獲患者知情同意。

1 病例報道

患者，男，29 歲，發熱伴頭暈乏力5 天，昏迷1 天入院。患者于2020年2月13日無誘因下出現發熱伴頭暈，乏力不適，自行服用退熱藥物及抗生素后無明顯好轉。2月15日就診于當地醫院，查血紅蛋白58 g/L，血小板計數11×109/L，抗人球蛋白試驗陰性，頭顱CT 未見明顯異常，外周血涂片可見較多破碎紅細胞，血小板少見，骨髓細胞學提示符合血小板減少性紫癜、溶血性貧血改變。2月16日予以糖皮質激素、免疫球蛋白以及輸注血制品等治療（具體方案不詳），療效不佳，患者持續高熱，同時出現神志不清、嗜睡等癥狀，2月17日患者出現昏迷。2月18日遂轉至我院，經搶救室會診后直接轉至重癥醫學科治療。既往體健，無慢性病病史，無吸煙飲酒史，無此類疾病家族史。

入院查體：體溫39.2℃，心率127 次/min，血壓135/72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），淺昏迷，GCS 評分7 分，貧血貌，鞏膜黃染，全身皮膚可見散在瘀點瘀斑，雙瞳孔等大等圓，約3 mm，雙肺呼吸音粗，未及啰音，腹軟，脾臟稍大，下肢不腫，巴氏征陰性。入院后檢查：白細胞計數19.5×109/L，血紅蛋白57 g/L，血小板計數20×109/L，直接膽紅素11.0 umol/L，間接膽紅素64.5 umol/L，肌酐191 umol/L，乳酸脫氫酶（LDH）1 727 U/L，抗人球蛋白試驗陰性，抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）、補體及類風濕因子、免疫十項、TORCH 系列抗體等均未見明顯異常，心電圖提示正常心電圖，CT 提示頭顱未見明顯異常，雙肺少許炎癥，送檢血管性血友病因子金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 repeats，member 13，ADAMTS13）活性＜5%。

結合外院及我院相關化驗檢查，考慮診斷TTP，入科當天予以血漿置換，地塞米松20 mg每日靜滴，哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，次日患者出現全身抽搐伴高熱，予以氣管插管接呼吸機輔助呼吸，持續鎮痛鎮靜，亞低溫腦保護治療，同時針對原發病予以每日血漿置換聯合地塞米松治療，每日監測血小板計數、血紅蛋白、GCS 評分、體溫及LDH（圖1、圖2、圖3、圖4、圖5）。經治療后患者抽搐完全控制，予以減停鎮痛鎮靜藥物，第8日患者出現睜眼及四肢動作，但無意識內容，患者血培養提示洋蔥伯克霍爾德氏菌，據藥敏予以調整抗生素為美羅培南抗感染，同時予以地塞米松減量為10 mg 每日靜滴。入院第10天患者累計行血漿置換9 次，但仍無意識，血小板計數、LDH 及癥狀均未見明顯改善，考慮難治性TTP，予以停用地塞米松，加用利妥昔單抗600 mg 治療，同時因血源緊張，間斷行血漿置換治療。因患者意識持續未見好轉，予以行氣管切開，患者痰培養提示多重耐藥鮑曼不動桿菌，第11日調整抗生素為頭孢哌酮舒巴坦聯合替加環素，第13日患者自主呼吸及氧和滿意順利脫機。第16日再次予以利妥昔單抗600 mg 治療，第19日患者神志轉清，血小板計數上升至19×109/L，此后血小板計數持續上升。入住ICU 第25 天患者神志完全轉清，四肢肌力正常，體溫正常，血小板計數84×109/L，血紅蛋白63 g/L，LDH491 U/L，膽紅素恢復正常，復查血培養陰性，痰培養細菌轉為少量鮑曼不動桿菌，考慮原發病控制、感染控制、一般生命體征平穩，轉至血液科病房，后分別于3月11日、3月18日予以利妥昔單抗600 mg 治療，3月23日患者血小板計數187×109/L，一般情況可，予以出院。4月3日隨訪血小板計數268×109/L，血紅蛋白107 g/L。出院隨訪至今病情穩定未見復發。

圖1 患者入院后血小板計數變化情況Figure 1.Changes in platelet count after admission

圖2 患者入院后體溫變化情況Figure 2.Changes in body temperature after admission

圖3 患者入院后LDH變化情況Figure 3.Changes in LDH after admission

圖4 患者入院后GCS評分變化情況Figure 4.Changes in GCS scores after admission

圖5 患者入院后血紅蛋白變化情況Figure 5.Changes in hemoglobin after admission

2 討論

TTP 的發病機制主要與血漿中ADAMTS13 活性缺乏相關，當ADAMTS13 活性降低至10%甚至更低時，血漿中會存在大量的大分子量血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）多聚體，使血循環中的血小板廣泛聚集形成透明血栓，最終導致TTP 的發生[2]。ADAMTS13 活性在TTP 發病過程中起重要作用，是診斷TTP 唯一的特異性指標，也是目前治療的關鍵點。

血漿置換仍是目前治療TTP 的主要措施，其可快速提高TTP 患者體內ADAMTS13 水平，同時清除ADAMTS13 抗體、抑制物以及大分子量vWF 多聚體，從而改善患者總體生存率，臨床一旦懷疑或確診TTP 應盡早給予血漿置換治療[3]。糖皮質激素可抑制自身抗體的產生，減輕炎癥反應，保護器官功能，常作為與血漿置換聯合應用治療TTP 的輔助手段[4]，但仍有部分患者對血漿置換聯合糖皮質激素無效或治療后復發。

難治性TTP 是指經5 次血漿置換及糖皮質激素治療后血小板計數持續未升，或血小板計數小于50×109/L 及LDH 持續升高[5]。部分患者初始對血漿置換有反應，隨著病程進展出現對血漿置換治療無反應、血小板不升的情況也被認為是難治性TTP。對于難治性TTP，可能需要強化血漿置換治療，將血漿置換治療頻次提升為每日2 次或每次血漿置換量提升至1.5 倍[5]。但國內多數醫院存在血源緊張的情況，限制了多頻次、大劑量的血漿置換療法。

利妥昔單抗作為一種免疫抑制劑，近年來被廣泛用于TTP 的治療，通過與成熟B 淋巴細胞表面CD20 分子結合，經由補體依賴細胞毒作用和抗體依賴細胞毒作用靶向清除外周血B淋巴細胞，減少ADAMTS13 抗體的產生，從而達到治療TTP的目的。一項Meta 分析顯示，相比于常規的血漿置換和糖皮質激素治療，利妥昔單抗能有效降低TTP 患者的死亡率及復發率[6]。另一項前瞻性研究將利妥昔單抗作為一線方案治療TTP，結果提示復發率減少，復發時間延長，建議TTP 患者應早期行治療性血漿置換聯合利妥昔單抗治療[7]。然而有研究發現利妥昔單抗降低TTP 患者復發風險的能力會逐漸降低，約在2.6年后恢復至未治療患者基線風險[8]。Falter 等研究發現在TTP 急性期予以利妥昔單抗治療對TTP 患者的復發率無顯著影響[9]。目前尚缺乏利妥昔單抗治療TTP 的的大規模臨床試驗，因此是否將利妥昔單抗作為TTP 的一線治療，仍存爭議。

Gutterman 等最早報道了應用利妥昔單抗治療3 例依賴血漿置換50～180 d 的難治性TTP 患者，2 例患者血小板計數恢復正常，1 例患者癥狀改善[10]。一項多中心隊列研究也發現利妥昔單抗可降低難治性、惡化性TTP 患者的復發率[11]。國內一項研究發現10 例難治/復發性TTP患者應用利妥昔單抗聯合方案治療，緩解率達80%，1年內復發率低于傳統方案[12]。利妥昔單抗已被推薦作為血漿置換效果不佳TTP 患者急性期的常規治療，并取得不錯的效果[13]。但目前在利妥昔單抗的使用劑量、給藥時機等方面仍無統一標準，最常用的標準劑量參考淋巴瘤及免疫性血小板減少癥的治療方案為375 mg/m2/周，持續4～8 周，國內外相關研究發現標準劑量對TTP 顯示出良好的效果及安全性[7,14]。部分采用小劑量利妥昔單抗（100 mg/m2/5～9 d，持續4 周）作為治療方案，也同樣取得滿意的療效[15]。本例患者入院后立即予以血漿置換聯合糖皮質激素治療，持續10 天血小板計數無明顯上升，癥狀無緩解，考慮難治性TTP，給予標準劑量利妥昔單抗進行治療，獲得完全緩解，隨訪未見復發。

其他的免疫調節藥物如長春新堿、環孢素、環磷酰胺等常作為治療性血漿置換反應不佳的補救療法，但長期使用這類藥物副作用大、感染風險高，現已較少作為臨床首選藥物。硼替佐米是應用于多發性骨髓瘤治療的蛋白酶抑制劑，通過阻止ADAMTS13 自身抗體產生發揮治療作用，且毒性較低，對利妥昔單抗無效或復發的患者可考慮硼替佐米作為輔助治療[4]。

近年來隨著對T T P研究的深入，各種新型藥物不斷被研發。卡普賽珠單抗是一種針對ADAMTS13 的A1 結構域的二價納米體，通過抑制血小板GPIb 與超大型vWF 多聚體的相互作用，減少血小板的黏附和消耗，防止微血栓的形成。一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗顯示，聯合卡普賽珠單抗治療較單純使用傳統血漿置換和免疫治療，TTP 患者血小板恢復時間更短，死亡率和復發率減少[16]。目前卡普賽珠單抗對于難治性TTP 的研究較少，有報告提示其對難治性TTP 效果顯著，可短期內迅速改善血小板計數及溶血情況[17-18]。N-乙酰半胱氨酸具有黏液溶解特性，可裂解vWF 的A1 結構域間的二硫鍵，阻止血小板糖蛋白的黏附達到抗血栓作用，可作為血漿置換后的輔助治療[19]。ADAMTS13 活性缺乏是導致TTP 的直接原因之一，這為重組人ADAMTS13 應用于TTP 患者提供了理論基礎，Ⅰ期臨床試驗已證明其有良好的耐受性、安全性和有效性，目前研究者正在開展Ⅲ期臨床試驗[20]。

綜上所述，一旦高度懷疑或確診TTP，應盡早啟動血漿置換治療，對于難治性TTP 患者，可聯合應用利妥昔單抗，但利妥昔單抗能否作為一線治療，以及治療劑量、治療時機的選擇則有待大規模的臨床研究加以驗證。