2 型糖尿病患者主要腫瘤標志物表達水平及與糖脂代謝的相關(guān)性分析*

屈淼，陳明燕，龐愛，劉玉會，劉曉燕，蒲念，耿艷

400060 重慶，重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校附屬第一醫(yī)院/重慶市職業(yè)病防治院/重慶市第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和惡性腫瘤目前已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)嚴重危害大眾生命健康的最常見慢性非傳染疾病［1-2］，且兩者在中國的發(fā)病率和死亡率均在不斷攀升［3-4］。近年有研究發(fā)現(xiàn)［5-6］，T2DM 和惡性腫瘤之間關(guān)系密切，T2DM 患者除了糖脂代謝紊亂等典型生化異常表現(xiàn)外，還發(fā)現(xiàn)有部分T2DM 患者存在腫瘤標志物的高表達，隨訪發(fā)現(xiàn)其具有更高惡性腫瘤發(fā)病風險。血清腫瘤標志物篩查是目前惡性腫瘤篩查、早期診斷最方便、經(jīng)濟的一種常用方法。本研究主要觀察了糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）等4 種腫瘤標志物在T2DM 與正常人群之間表達的差異，并分析T2DM 患者腫瘤標志物水平與糖脂代謝指標的相關(guān)性，以期為T2DM 患者惡性腫瘤的臨床診斷及預(yù)防提供相關(guān)參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)性選擇2021 年1 月至2022 年6 月重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科收治的296 例T2DM 患者作為觀察組。納入標準：①年齡≥18 歲；②符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會制定的《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［7］中關(guān)于T2DM 的診斷標準，首次診斷為T2DM；③患者及家屬知情同意。排除標準：①心肝腎肺功能不全、糖尿病急性并發(fā)癥、感染性疾病、自身免疫性疾病、急慢性炎性反應(yīng)、惡性腫瘤患者；②長期服用糖皮質(zhì)激素及影響血糖及血脂水平者；③妊娠期或哺乳期婦女；④資料不全或資料不真實者。觀察組男性167 例（56.42%）、女性129 例（43.58%），年齡26 ～ 86 歲，平均（57.35±9.36）歲。另外選取隨機選取同期在本院進行健康體檢的300 例體檢者作為對照組，其中，男性158 例（52.67%）、女性142 例（47.33%），年齡29 ～ 84 歲，平均（56.77±8.20）歲。兩組人群在性別構(gòu)成、平均年齡之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.846，P= 0.358；t= 0.804，P= 0.422），基線具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 通過醫(yī)院病案系統(tǒng)收集研究對象的性別、年齡、病程、身高、體質(zhì)量、BMI［體質(zhì)量（kg）/身高（m）2］、腰圍、既往疾病（高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病等）史、糖尿病家族史等資料。

1.2.2 實驗室指標檢測 全部研究對象均在禁食8～12 h 后的次日清晨抽取靜脈血5 mL，行口服葡萄糖耐量試驗測定空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）和餐后2 小時血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2h PG），通過全自動糖化血紅蛋白分析儀測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C）；采用全自動生化分析儀（西門子 Atellica）檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平等血脂指標；采用全自動化學(xué)發(fā)光分析儀（西門子Atellica）測定CA19-9、CA125、CEA 和 AFP 等腫瘤標志物水平，腫瘤標志物參考值范圍參照我院檢驗科的標準：CA19-9（0 ～ 35 U/mL）、CA125（0 ～ 35 U/mL）、CEA（0 ～ 5 ng/mL）、AFP（0 ～ 9 ng/mL），4 個腫瘤標志物指標均在正常范圍判定為正常組，任一指標異常升高歸入腫瘤標志物升高組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

將所有數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。對連續(xù)性定量資料行Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗，滿足正態(tài)分布采用±s描述，組間比較采用t檢驗；相關(guān)性檢驗采用Pearson 相關(guān)分析。以P＜ 0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組人群腫瘤標志物水平比較

T2DM 患者的血清CA19-9、CA125 和CEA 水平高于健康對照人群，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；而血清AFP 在兩組人群之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05；表1）。

表1 T2DM 患者與健康對照血清腫瘤標志物比較Table 1．Tumor Markers in T2DM Patients and Controls

2.2 T2DM 患者血清標志物水平升高組與正常組糖脂代謝指標比較

296 例T2DM 患者中，血清腫瘤標志物正常者111 例（37.50%）、腫瘤標志物異常升高者185 例（62.50%），結(jié)果顯示，腫瘤標志物升高組的FPG、2h PG、HbA1C、TC、TG 明顯高于腫瘤標志物正常組，而HDL-C 則低于腫瘤標志物正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜ 0.05；表2）。

表2 T2DM 患者血清標志物水平升高組與正常組糖脂代謝指標比較Table 2．Glucose and Lipid Metabolism indexes in T2DM Patients with Elevated and Normal Serum Marker Levels

2.3 T2DM 患者血清標志物水平與糖脂代謝指標的相關(guān)性

T2DM 患者血清CA19-9 與FPG、2h PG、HbA1C、TC、TG、LDL-C 呈正相關(guān)關(guān)系，CA125 與HbA1C呈正相關(guān)關(guān)系，CEA 與FPG、2h PG、HbA1C、LDL-C 呈正相關(guān)關(guān)系，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜ 0.05）；而AFP 與糖脂代謝各指標均未表現(xiàn)出有相關(guān)性（均P＞ 0.05；表3）。

表3 T2DM 患者血清標志物水平與糖脂代謝指標的相關(guān)性Table 3．Correlation between Serum Marker Levels and Glucose and Lipid Metabolism Indexes in T2DM Patients

3 討 論

在中國有著龐大的T2DM 和惡性腫瘤群體，而T2DM 又與多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，有文獻報道顯示［8-9］：T2DM 患者發(fā)生肝癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤以及子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等的風險是健康人群的1.2 ～ 2 倍或更高；同時T2DM 合并惡性腫瘤患者的病死率也高于未合并腫瘤的T2DM 患者及正常人［10］。因此，在T2DM 人群中開展腫瘤篩查具有重要意義。腫瘤標志物是腫瘤細胞在增殖過程中釋放的一類特異性物質(zhì)，在正常生理狀態(tài)下，正常人的腫瘤標志物在循環(huán)血清中的含量處于正常值范圍內(nèi)，故腫瘤標志物被廣泛應(yīng)用于腫瘤的輔助診斷、療效觀察當中。但是臨床工作中常發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物在多種非腫瘤疾病中異常升高的現(xiàn)象，有研究顯示［11-12］，在T2DM 患者中檢出多種腫瘤標志物升高，同時還有部分非惡性腫瘤T2DM 患者中仍然出現(xiàn)腫瘤標志物升高的現(xiàn)象，因此，在臨床工作中對于T2DM 患者出現(xiàn)腫瘤標志物升高，如何鑒別診斷其是否與惡性腫瘤有關(guān)還是與其他如慢性疾病、炎性反應(yīng)等影響有關(guān)，值得深入探討。

本研究選取了296 例T2DM 患者和300 例健康體檢人群，發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的血清CA19-9、CA125和CEA 水平高于健康對照人群，提示T2DM 患者體內(nèi)存在CA19-9、CA125 和CEA 的高表達。T2DM患者長期處于糖代謝異常狀態(tài)，為腫瘤細胞的增殖和生長提供了充足的營養(yǎng)，增加了惡性腫瘤發(fā)生和進展的風險，而患者體內(nèi)的高HbA1C狀態(tài)又會進一步加劇機體氧化應(yīng)激反應(yīng)過程，造成細胞氧化損傷，致使腫瘤細胞的大量增殖，從而導(dǎo)致血清CA19-9、CA125 和CEA 等主要腫瘤標志物水平的持續(xù)升高［13］。本研究進一步對腫瘤標志物升高的T2DM患者的糖脂代謝指標分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤標志物升高組的FPG、2h PG、HbA1C、TC、TG 明顯高于腫瘤標志物正常組，而HDL-C 則低于腫瘤標志物正常組。提示T2DM 患者血糖控制不佳及脂代謝控制不佳可能是導(dǎo)致患者CA19-9、CA125 和CEA 等腫瘤標志物含量增加的原因之一［14-15］。

本組資料經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析顯示，T2DM患者血清CA19-9 與FPG、2h PG、HbA1C、TC、TG、LDL-C 呈正相關(guān)關(guān)系，CA19-9 是一種通過胰腺外分泌表達的黏蛋白型糖類蛋白類腫瘤標志物，常用于胰腺、膽道、結(jié)直腸等消化道惡性腫瘤的輔助診斷，高糖毒性、高胰島素血癥以及長期血糖控制不佳等可能是導(dǎo)致CA19-9 水平升高的原因［16］，而CA19-9 升高與血脂代謝異常的相關(guān)性，可能是建立在T2DM 患者本身脂代謝異常的基礎(chǔ)上［17］。還發(fā)現(xiàn)CEA 與FPG、2h PG、HbA1C、LDL-C 呈正相關(guān)關(guān)系，CEA 作為一種廣譜腫瘤標志物，其在慢性疾病、吸煙、炎性反應(yīng)等非惡性患者中也會出現(xiàn)高表達現(xiàn)象，T2DM 患者除血糖、血脂異常外，常伴有不同程度的腎臟損害等慢性疾病，這些都是導(dǎo)致腫瘤標志物升高的非腫瘤性因素，這些都可能影響對T2DM 患者腫瘤篩查的特異性［18-19］。另外，本研究中CA125 與HbA1C呈正相關(guān)關(guān)系，但相關(guān)性較低，可能與樣本選擇有關(guān)；同時T2DM 組AFP 的檢測值大多在正常參考值范圍內(nèi)，且相關(guān)性分析未顯示與糖脂代謝指標具有相關(guān)性，未顯示有對糖尿病肝癌的臨床診斷價值，具體原因還有待進一步探究［20］。

綜上所述，T2DM 患者存在CA19-9、CA125 和CEA 等部分腫瘤標志物含量增高，與糖脂代謝異常相關(guān)，T2DM 患者血清腫瘤標志物水平檢測可輔助評估患者病情，對惡性腫瘤的早期診斷和預(yù)防具有指導(dǎo)意義。

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