糖尿病視網膜病變相關危險因素分析及預測模型研究

盧佳琦,李 帥,馬桂巧,王軍偉,馬嬋娟

0 引言

糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一種全身性疾病,2019年全球的糖尿病患者數多達4.63億,預計到2045年將增加到7億[1]。我國糖尿病患者主要以2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)為主[2],且患病率高[3]。糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy,DR)是糖尿病的常見并發癥,因其視力喪失風險較高,給糖尿病人群和各個國家帶來沉重的健康負擔和經濟負擔。1990-2015年,DR的致盲人數從20萬增加到40萬,中重度視力障礙從140萬增加到260萬[4],預計此數值將持續上漲。DR通常沒有明顯的癥狀,其風險很少受到關注,因此,及時準確的眼底檢查可能會減緩糖尿病患者DR的進展。由于經濟、醫療水平等原因,部分糖尿病患者得不到精確的眼底檢查,所以,如何早期識別DR的高危人群,是當今醫療環境中一個重要的問題。

在中華醫學會糖尿病學分會第二十四次全國學術會議上,朱大龍教授與許迅教授發布了糖尿病性黃斑水腫的預測模型,此模型不依賴眼底成像,在節省糖尿病患者的檢查費用的同時,還有助于糖尿病性黃斑水腫的早期診斷[5]。但國內尚無篩查DR的相關模型,本研究參考此方法制作DR預測模型,為2型糖尿病患者提供一種方便、有效的篩查工具。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取在2019年6月至2022年6月就診于山西省人民醫院診斷為T2DM同時接受眼底檢查的患者為研究對象。納入標準：①明確診斷T2DM;②由經驗豐富的眼科醫生對T2DM的患者進行眼底檢查;③年齡18～80歲;④可以獲得尿液和血液樣本的數據。排除標準：①重度高血壓：收縮壓(SBP)>200 mmHg或舒張壓(DBP)>120 mmHg;②嚴重血脂異常：總膽固醇(TC)>10 mmol/L或三酰甘油(TG)>15 mmol/L;③臨床資料不全者。根據納入標準和排除標準,共納入599例。該臨床研究經山西省人民醫院倫理委員會批準開展(倫理號：2022年第383號)。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 收集患者的臨床資料,包括性別、年齡、SBP、DBP、體重指數(BMI)、是否吸煙、糖尿病病程、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、TC、TG、糖化血紅蛋白(HbAlc)、D-二聚體、24 h尿蛋白、腎小球濾過率(eGFR)、尿微量白蛋白/尿肌酐比值(UACR)、糖尿病視網膜病變分期等。

1.2.2 分組 將納入的599例2型糖尿病患者,根據是否合并糖尿病視網膜病變分組,合并DR的患者歸為觀察組(DR組),共423例;不合并DR的患者歸為對照組(非DR組),共176例。根據國際臨床糖尿病視網膜病變分級標準[6],將患者分為3組：DR1組即非DR組,DR2組即非增殖性糖尿病視網膜病變(Non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)組、DR3組即增殖性糖尿病視網膜病變(Proliferative diabetic retinopathy,PDR)組。

臨床上常用eGFR[ml/(min·1.73 m2)]和UACR(mg/g)來評估和管理腎臟疾病。用CKD-EPI肌酐方程[7]計算eGFR值如下：141×min(Scr/κ,1)α×max(Scr/κ,1)-1.209×0.993年齡×1.018(女性)×1.159(黑色人種),其中Scr以mg/dl為單位,女性κ為0.70,男性κ為0.9,女性α為-0.329,男性α為-0.411,min表示Scr/κ的最小值或1,max表示Scr/κ的最大值或1。本研究中,根據eGFR的水平[8]將病例分為5組(即eGFR的5個階段)：eGFR1期[eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2),eGFR2期[eGFR 60～89 ml/(min·1.73 m2)],eGFR3期[eGFR 30～59 ml/(min·1.73 m2)],eGFR4期[eGFR 15～29 ml/(min·1.73 m2)],eGFR5期[eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)]。根據蛋白尿水平[7]將病例分為3組：UACR 1組(UACR<30 mg/g)、UACR 2組(30 mg/g≤UACR≤300 mg/g)和UACR 3組(UACR>300 mg/g)。

2 結果

2.1 DR分期與eGFR分期UACR分期的相關性 共納入599例患者(男365例,女234例),平均年齡(56.77±12.88) 歲。平均T2DM病程為(11.57±7.71)年。其中423例有糖尿病視網膜病變表現,NPDR和PDR分別占79.4%(n=336)和20.6%(n=87)。

DR分期與eGFR分期和UACR分期呈正相關(P均<0.05),且DR分期與UACR分期有更強的相關性(DR分期vs.eGFR分期,r=0.239;DR分期vs.UACR分期,r=0.333)。隨著eGFR、UACR分期的提高,DR的患病率升高。見圖1、圖2。

圖1 糖尿病患者eGFR分期與DR分期的百分比柱形圖

圖2 糖尿病患者UACR分期與DR分期的百分比柱形圖

2.2 DR組與非DR組兩組患者的臨床特征 DR組的糖尿病病程、SBP、BUN、SCr、24h尿蛋白、UACR、ALB、糖尿病病程>8年人數百分比、高血壓(SBP≥140 mmHg和/或DBP≥90 mmHg)人數百分比、HbA1c≥7.9%的人數百分比、UACR>300 mg/g的人數百分比均高于非DR組(P<0.05),eGFR、ALT、AST均低于非DR組(P<0.05)。見表1。

2.3 DR的危險因素及預測模型 Logistic回歸分析顯示,DR的風險與糖尿病病程、高血壓、BUN、SCr、HbA1c、24 h尿蛋白、UACR、eGFR、ALB等有關(P<0.01)。而糖尿病病程>8年(β=0.940,OR=2.559,95%CI：1.777～3.687,P<0.01)、高血壓(β=0.541,OR=1.718,95%CI：1.192～2.475,P<0.01)、UACR>300 mg/g(β=1.496,OR=4.465,95%CI：2.990～6.667,P<0.01)以及eGFR<60 ml/(min·1.73 m2) (β=0.898,OR=2.455,95%CI：1.637～3.680,P<0.01)等指標的回歸系數明顯高于其他指標。本研究以糖尿病病程>8年、高血壓、eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)、UACR>300 mg/g為預測模型的危險因素,并根據其回歸系數β,按比例計算每一項風險因素的評分權重。糖尿病病程>8年、高血壓、eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)、UACR>300 mg/g的β值之比約為2∶1∶2∶3,故依據其比例分別賦值為2分、1分、2分、3分。結果顯示,ROC曲線下面積(AUC)為0.712(95%CI：0.667～0.757,P<0.001),結果顯示,評分≥6分時陽性預測值最佳,為87.5%,靈敏度為39.7%,特異度為86.4%。見表2、表3、圖3。

表2 DR危險因素的Logistic回歸分析

表3 預測模型評分

圖3 DR危險因素預測效能ROC曲線

3 討論

糖尿病視網膜病變的發生是糖尿病病程、HbA1c、SCr、血脂、血壓、UACR[9-10]等多種因素綜合作用的結果,其發病機制與糖尿病腎病相似[11-12],包括高血糖引起的氧化應激反應、晚期糖基化終產物積聚、活性氧增加、蛋白激酶C異常激活、腎素-血管緊張素系統異常激活等,這些因素導致了二者平行發生,但是二者的病理改變和影響因素不同。目前,臨床上尚無篩查DR的簡化手段,導致DR和糖尿病腎病在臨床上出現非同步性,故積極探索DR發生的危險因素并進行干預,對于糖尿病微血管并發癥的早期診斷、早期治療甚至早期預防具有重要的臨床意義。

本研究收集已行眼底檢查的2型糖尿病患者,將其分為觀察組(DR組)和對照組(非DR組),對兩組患者相關資料進行對比研究,篩選出有意義的危險因素,并制作了一個DR預測模型。Spearman秩相關分析顯示,DR分期與eGFR分期、UACR分期相關,但eGFR分期的相關系數(r=0.239)低于UACR分期(r=0.333)。Romero-Aroca等[13]發現,UACR和eGFR都是DR的危險因素,但UACR更為重要。隨著eGFR下降、UACR增高,DR的患病率逐漸增高,且UACR分期對DR的預測效果更好。Bonner等[14]研究也表明了eGFR的降低和UACR的升高可用于臨床評估腎功能。Zhao等[15]研究表明,在T2DM人群中,eGFR和UACR均與DR的發生進展相關,但與eGFR的下降相比,UACR可能與DR的發生和進展關系更密切。Zhuang等[16]的研究也同樣顯示,DR分期與腎功能呈正相關,且UACR分期的相關性優于eGFR分期。推測與eGFR相比,UACR與發生DR的相關性更大。

Logistic回歸分析中,DR風險與糖尿病病程、高血壓、BUN、SCr、HbA1c、24 h尿蛋白、UACR、eGFR、ALB等有關(P<0.01)。現有研究同樣發現,糖尿病病程、高血壓、UACR、eGFR是預測糖尿病視網膜病變的危險因素[13,17-21]。本研究確定了糖尿病病程>8年、高血壓、eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)、UACR>300 mg/g為DR的危險因素,并根據上述指標的回歸系數β,按比例計算出每一項風險因素的評分權重,得出糖尿病病程>8年記2分、患有高血壓記1分、eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)記2分、UACR>300 mg/g記3分,相加后總分≥6分為DR的高風險人群,其陽性預測值為87.5%。使用這種經濟、方便、快速、直觀的篩查工具,能更有效地識別出T2DM患者中DR的高危人群。建議評分≥6分的患者前往眼科進一步行眼底檢查,這樣不僅有助于DR早期診斷和干預,同時也減輕了患者經濟壓力。

本項研究存在局限性：存在不可避免的信息偏差,如糖尿病病程是患者自訴,可能存在回憶偏倚。本研究是一項單中心研究,樣本來源局限,不能代表全國糖尿病人群,仍需前瞻性的多中心大樣本數據加以研究驗證。

綜上所述,DR分期與eGFR分期和UACR分期有關。糖尿病病程>8年、高血壓、eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)、UACR>300 mg/g是DR的危險因素。因此,當患者確診2型糖尿病時,在控制血糖的同時應盡可能控制血壓、改善腎功能,延緩糖尿病視網膜病變發生和進展。臨床醫生可以使用此研究中開發的預測模型來評估T2DM患者發生糖尿病視網膜病變的風險,從而早期識別、診斷糖尿病視網膜病變,延緩疾病進展。