不同劑量艾司氯胺酮對腹腔鏡膽囊切除患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量和疼痛的影響

李麗芳,王六一,程章勤,王立偉,2*

0 引言

腹腔鏡膽囊切除術(shù)(Laparoscopic cholecystectomy,LC)由于住院時間短、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點,已成為治療良性膽囊疾病的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。約20%～60%的患者發(fā)生術(shù)后急性疼痛[2-3],不良的疼痛管理是術(shù)后并發(fā)癥和慢性疼痛的危險因素[4]。圍手術(shù)期多模式疼痛管理的目標(biāo)是減少疼痛,改善預(yù)后。雖然阿片類藥物對急性疼痛有效,但不良反應(yīng)如惡心和嘔吐、呼吸抑制及阿片類藥物成癮,影響了患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量(Quality of recovery,QoR)[5-6]。因此,圍術(shù)期聯(lián)合使用其他非阿片類鎮(zhèn)痛藥物,以此減少阿片類藥物的用量,這不僅能最大程度地減少阿片類藥物引起的相關(guān)不良事件的發(fā)生率,還可以改善患者術(shù)后早期恢復(fù)情況[7]。氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體的拮抗劑,具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用[8]。艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋單體,對NMDA受體有更強的親和力,且副作用較少。研究表明,圍術(shù)期使用艾司氯胺酮可以減輕術(shù)后疼痛[9-10]。關(guān)于艾司氯胺酮是否能夠通過降低術(shù)后疼痛以及減少阿片類藥物引起的不良事件來提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量的研究較少。此外,艾司氯胺酮最常見的不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,且呈劑量依賴性。本研究旨在評估靜脈輸注不同劑量艾司氯胺酮對腹腔鏡膽囊切除患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量和疼痛的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲得徐州市中心醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(XZXY-LK-20211209-051),并在Clinicaltrials.gov注冊(2021年12月19日,注冊號：ChiCTR2100054508)。選取2021年12月至2022年8月在徐州市中心醫(yī)院接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①擬擇期行LC的患者;②年齡18～65歲;③ASA Ⅰ或Ⅱ級;④BMI 18～25 kg/m2;⑤同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性高血壓;②慢性疼痛史;③精神病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷;④手術(shù)麻醉史;⑤精神類藥物使用者;⑥嚴(yán)重肝腎功能不全者;⑦有嚴(yán)重的心血管疾病和眼內(nèi)壓較高的患者;⑧甲狀腺功能亢進(jìn)患者;⑨在過去4周內(nèi)使用任何止痛藥、安眠藥。終止標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)時間>2 h;②手術(shù)方式改變;③溝通障礙。

1.2 試驗分組 采用隨機(jī)數(shù)字表法,將患者分成對照組(0.9%生理鹽水)、0.2 mg組[艾司氯胺酮負(fù)荷劑量0.2 mg/kg,維持劑量0.2 mg/(kg·h)]和0.3 mg組[艾司氯胺酮負(fù)荷劑量0.3 mg/kg,維持劑量0.3 mg/(kg·h)]。受試者、麻醉醫(yī)生以及評估者均對分組情況不知情。術(shù)前由不參與本試驗的麻醉護(hù)士確定分組。

手術(shù)當(dāng)日早晨,由麻醉護(hù)士打開信封確認(rèn)分組情況。使用相同的注射器配制相同體積的生理鹽水、0.2 mg/kg或0.3 mg/kg艾司氯胺酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,生產(chǎn)批號：210522BL,2 ml∶50 mg)溶液,標(biāo)記為“研究藥物1”。在插管前1 min靜脈注射“研究藥物1”。試驗維持藥物標(biāo)記為“研究藥物2”。0.2 mg組和0.3 mg組分別以0.2 mg/(kg·h)和0.3 mg/(kg·h)艾司氯胺酮靜脈輸注,對照組以0.2 mg/(kg·h)輸注生理鹽水,直到膽囊切除。另一名麻醉醫(yī)生使用紙板遮擋“研究藥物2”。

1.3 麻醉方法 患者進(jìn)入手術(shù)室后,常規(guī)監(jiān)測生命體征(HR、BP、SpO2)。開放外周靜脈通道,靜脈滴注乳酸鈉林格溶液。行橈動脈穿刺并置管,動態(tài)監(jiān)測血壓。MAP波動不超過基線值的±30%。麻醉誘導(dǎo)使用0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,生產(chǎn)批號：MS200803,2 ml∶10 mg)、2～2.5 mg/kg丙泊酚(北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司,生產(chǎn)批號：J20070007,20 ml∶200 mg)、0.4 μg/kg枸櫞酸舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,生產(chǎn)批號：11A02121,1 ml∶50 μg)和0.1～0.4 mg/kg苯磺酸順阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,生產(chǎn)批號：20042621,5 ml∶10 mg)。在氣管插管前1 min靜脈注射“研究藥物1”。當(dāng)達(dá)到肌肉松弛效果時,進(jìn)行氣管插管。行機(jī)械通氣,參數(shù)如下：氧氣流量1.5～2 L/min,吸∶呼=1∶2,呼吸頻率(RR) 14次/min,潮氣量(VT)6～8 ml/kg,維持PETCO2為35～45 mmHg。麻醉維持使用丙泊酚2～6 mg/(kg·h)和0.1～0.3 μg/(kg·min)瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,生產(chǎn)批號：10A05041,1 mg)。持續(xù)輸注“研究藥物2”直到膽囊切除。根據(jù)MAP、HR和BIS值,調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼輸注速率。所有手術(shù)均由臨床經(jīng)驗豐富的麻醉醫(yī)生和外科醫(yī)生進(jìn)行。手術(shù)結(jié)束時,停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼,患者入麻醉恢復(fù)室(PACU)復(fù)蘇。當(dāng)患者意識、呼吸、肌力恢復(fù)時,拔除氣管導(dǎo)管。

術(shù)中如出現(xiàn)顯著的血流動力學(xué)波動,使用20～50 μg去甲腎上腺素(天津金耀藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號：H12020621,1 ml∶2 mg)、0.2～0.5 mg阿托品(安徽長江藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號：H34021900,1 ml∶0.5 mg)。術(shù)后鎮(zhèn)痛和止吐分別使用氟比洛芬酯[遠(yuǎn)大生命科學(xué)(武漢)有限公司,生產(chǎn)批號：H20183054,5 ml∶50 mg]和托烷司瓊(西南藥業(yè)股份有限公司,生產(chǎn)批號：H20041374,5 mg)。若NRS值大于3,則靜脈滴注50 mg氟比洛芬酯。當(dāng)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐或干嘔時,靜脈使用5 mg托烷司瓊。

1.4 觀察指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后1 d的40項恢復(fù)質(zhì)量(QoR-40)評分。次要結(jié)局指標(biāo)：拔管后以及術(shù)后4 h、8 h、12 h、24 h、48 h靜息與運動(咳嗽)時的疼痛評分(NRS值);血流動力學(xué)參數(shù)[插管前(T1)、插管后(T2)、氣腹后10 min(T3)、膽囊切除后(T4)的HR和MAP];術(shù)中低血壓和心動過緩的發(fā)生率;麻醉恢復(fù)時間;術(shù)后在PACU SpO2<95%、眩暈、噩夢、眼球震顫、復(fù)視的發(fā)生率。

1.5 評估方法 QoR-40量表是臨床評估術(shù)后恢復(fù)情況最常用的工具,包括身體舒適度(12項)、身體獨立性(5項)、疼痛(7項)、情緒狀態(tài)(9項)和心理支持(7項),總分40～200分。QoR-40分?jǐn)?shù)越高,說明恢復(fù)質(zhì)量越好[11]。QoR-40量表中最小臨床重要差異(MCID)表明臨床療效的改善或惡化,既往有研究報道,QoR-40的MCID為6.3[12]。

2 結(jié)果

本研究篩選了160例患者,其中8例患者由于拒絕配合、發(fā)燒、術(shù)后服用鎮(zhèn)靜藥物退出試驗,最終有152例患者納入本試驗,對照組50例,0.2 mg組51例,0.3 mg組51例。

2.1 三組患者一般資料和術(shù)中基本情況 三組患者年齡、性別、BMI、ASA分級、合并癥、麻醉和手術(shù)時間、氣腹時間和氣腹壓力之間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者一般資料和基本情況比較

2.2 三組患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量評分 術(shù)前三組患者的總QoR-40評分及5個維度的評分相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與術(shù)前相比,三組患者術(shù)后1 d的總QoR-40評分、身體舒適度、情緒狀態(tài)、心理支持、自理能力和疼痛評分均有所下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后1 d,0.2 mg組和0.3 mg組的總QoR-40評分、身體舒適度、情緒狀態(tài)、心理支持、自理能力和疼痛評分均較對照組高,組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組患者術(shù)前、術(shù)后總QoR-40評分和各維度評分(分)

2.3 三組患者疼痛評分比較 在靜息和運動(咳嗽)時,0.2 mg組和0.3 mg組患者術(shù)后不同時間點的NRS值均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);但0.2 mg組和0.3 mg組在不同時間點的NRS值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3、表4。

表3 三組患者靜息時不同時間點NRS值比較

表4 三組患者運動時不同時間點NRS值比較

2.4 三組患者血流動力學(xué)比較 0.2 mg組和0.3 mg組T1、T2、T3、T4的HR均較對照組高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);0.2 mg組和0.3 mg組T1、T2、T3的MAP較對照組高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);三組患者T4時的MAP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。對照組低血壓發(fā)生率為36.0%(18/50),高于0.2 mg組[13.7%(7/51)]和0.3 mg組[9.8%(5/51)],差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);三組患者術(shù)中心動過緩發(fā)生率[6.0%(3/50)、2.0%(1/51)、0]比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.128)。

2.5 三組患者術(shù)后指標(biāo)比較 0.3 mg組的麻醉恢復(fù)時間較對照組和0.2 mg組延長(P<0.05)。比較三組拔管后在PACU 期間SpO2<95%的患者例數(shù),0.2 mg組和0.3 mg組少于對照組 (P<0.05);0.3 mg組比對照組和0.2 mg組術(shù)后更易發(fā)生眩暈(P<0.05);0.2 mg組和0.3 mg組術(shù)后眼球震顫、復(fù)視的發(fā)生率較對照組明顯升高,且0.3 mg組的發(fā)生率高于0.2 mg組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表5 三組患者血流動力學(xué)比較

表6 三組患者術(shù)后指標(biāo)比較

3 討論

本研究從多維角度評估了靜脈輸注艾司氯胺酮對LC患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量和疼痛的影響。結(jié)果表明,靜脈輸注艾司氯胺酮可以提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量并且減輕術(shù)后疼痛。本試驗中,較低劑量[負(fù)荷0.2 mg/kg,維持0.2 mg/(kg·h)]和較高劑量[負(fù)荷0.3 mg/kg,維持0.3 mg/(kg·h)]艾司氯胺酮在改善術(shù)后1 d恢復(fù)質(zhì)量方面均優(yōu)于對照組。對照組與0.2 mg組和0.3 mg組術(shù)后總QoR-40評分之間的差異分別為7.25和6.95,高于MCID(6.3),表明靜脈輸注艾司氯胺酮改善了臨床療效。本試驗結(jié)果與以往報道的數(shù)據(jù)一致,Cheng等[13]認(rèn)為,艾司氯胺酮[負(fù)荷0.25 mg/kg,維持0.125 mg/(kg·h)]可增強視頻輔助胸外科手術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量,并可減輕疼痛。然而,Moro等[14]發(fā)現(xiàn),氯胺酮(麻醉誘導(dǎo)后0.2 mg/kg或0.4 mg/kg)并不能改善LC術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量;Zhao等[15]認(rèn)為,氯胺酮[負(fù)荷0.5 mg/kg,維持0.25 mg/(kg·h)]并沒有提高乳腺癌手術(shù)后1 d的恢復(fù)質(zhì)量。這種差異可能與研究人群的異質(zhì)性和不同手術(shù)類型導(dǎo)致的不同預(yù)后有關(guān)。此外,不同的給藥方式也影響患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。

嚴(yán)重的疼痛會引起身體和心理不適并影響預(yù)后[16]。因此,有必要通過加強鎮(zhèn)痛作用和減少阿片類藥物引起的不良事件來改善術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示,靜脈輸注艾司氯胺酮可以減少術(shù)后48 h的NRS評分。在擇期手術(shù)麻醉中,艾司氯胺酮是一種輔助鎮(zhèn)痛藥,可降低術(shù)后疼痛程度以及減少術(shù)后補救鎮(zhèn)痛藥物的消耗量[10,17-22]。一項薈萃分析顯示,低劑量艾司氯胺酮在鎮(zhèn)痛效果和安全性方面與嗎啡相當(dāng),表明艾司氯胺酮是治療急性疼痛管理的一種替代鎮(zhèn)痛藥[23]。本研究結(jié)果與既往臨床研究結(jié)果一致,證實了圍術(shù)期靜脈使用艾司氯胺酮可以降低術(shù)后疼痛和術(shù)后補救鎮(zhèn)痛藥物的消耗量,從而有利于改善患者術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量。

血流動力學(xué)的穩(wěn)定性對患者至關(guān)重要,艾司氯胺酮具有擬交感神經(jīng)作用[24]。藥效學(xué)模型研究表明,艾司氯胺酮以劑量依賴的方式增加心輸出量[25]。既往研究表明,艾司氯胺酮可維持麻醉誘導(dǎo)時老年患者的血流動力學(xué)穩(wěn)定性[26]。呂婷敏等[27]的研究表明,亞麻醉劑量艾司氯胺酮可使老年患者纖維支氣管鏡檢查術(shù)中血流動力學(xué)更穩(wěn)定。本研究結(jié)果顯示,艾司氯胺酮組血流動力學(xué)相對穩(wěn)定,且艾司氯胺酮組低血壓的發(fā)生率低于對照組。

本研究中,0.3 mg組的麻醉恢復(fù)時間比其他組更長。Eberl等[9]認(rèn)為,艾司氯胺酮并不影響麻醉恢復(fù)時間。一項動物研究顯示,氯胺酮可以通過刺激喚醒系統(tǒng)來加速異氟醚麻醉后的恢復(fù)[28]。可能的原因：①可能與藥物的復(fù)合效應(yīng)和物種差異相關(guān);②艾司氯胺酮具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜作用,可能導(dǎo)致麻醉恢復(fù)時間延長[10]。艾司氯胺酮組術(shù)后在PACU期間SpO2<95%的發(fā)生率顯著降低,這與阿片類藥物使用量減少有關(guān)。艾司氯胺酮可有效對抗阿片類藥物引起的呼吸抑制,這歸因于艾司氯胺酮增加了通氣CO2化學(xué)敏感性的作用[29]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是艾司氯胺酮的主要副作用[30],在本研究中,艾司氯胺酮組的頭暈、眼球震顫和復(fù)視的發(fā)生率較高,這與艾司氯胺酮的劑量相關(guān)。

本研究存在一些局限性：①本研究為單中心試驗,可能會限制結(jié)果的可推廣性,需要更有力和更權(quán)威的試驗來提供關(guān)鍵的證據(jù);②預(yù)實驗中發(fā)現(xiàn),大劑量艾司氯胺酮[誘導(dǎo)0.4 mg/kg,維持0.4 mg/(kg·h)]嚴(yán)重延長了患者術(shù)后麻醉恢復(fù)時間,且術(shù)后精神癥狀發(fā)生率明顯增加,考慮到患者的安全性和試驗的可行性,最終調(diào)整了試驗方案;③未來還需要嚴(yán)密結(jié)合神經(jīng)免疫微環(huán)境的變化等客觀指標(biāo)佐證艾司氯胺酮對術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量和疼痛的影響;④本研究樣本量較小,艾司氯胺酮不良反應(yīng)的發(fā)生率存在不確定性,需要更大規(guī)模的研究來評估艾司氯胺酮對結(jié)局的影響。

4 結(jié)論

靜脈輸注艾司氯胺酮可提高LC術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量,且有較好的鎮(zhèn)痛效果。然而,較高劑量的艾司氯胺酮延長了麻醉恢復(fù)時間,并增加了神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率。本研究結(jié)果表明,艾司氯胺酮[負(fù)荷0.2 mg/kg,維持0.2 mg/(kg·h)]對改善術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量和疼痛是有益且安全的。