度普利尤治療特應性皮炎出現銀屑病樣皮損并文獻復習

郭 哲,鄭 松,邱 里

0 引言

特應性皮炎(Atopic dermatitis,AD)和銀屑病是皮膚科常見病,與遺傳、環境、免疫相關,都是慢性、系統性、復發性、炎癥性皮膚病。特應性皮炎表現為劇烈瘙癢及多形性皮損,屬于2型炎癥性皮膚病,在急性期以Th2細胞為主導,慢性期以Th1、Th17、Th22細胞為主導。銀屑病表現為鱗屑性紅斑或斑塊,屬于1型炎癥性皮膚病,是以Th1細胞為主導的疾病[1]。兩種疾病可獨立發生,也可先后發生。其中慢性濕疹皮炎常需要與肥厚性銀屑病皮損進行鑒別。近年來采用生物制劑治療這2種疾病都取得了良好的療效。其中度普利尤單抗作為全人源單克隆抗體,特異性結合白介素(IL)-4和IL-13受體的α亞基,通過抑制Th2細胞因子IL-4和IL-13的信號通路,減輕AD的嚴重程度,緩解瘙癢,在特應性皮炎的治療中發揮作用[2]。隨著使用生物制劑治療患者的增多,國內外陸續有使用司庫奇尤單抗治療銀屑病后出現特應性皮炎,以及使用度普利尤單抗治療AD出現銀屑病的病例報道[2-3]。本案例中的患者在使用度普利尤單抗治療AD期間,出現銀屑病樣皮損,但病理證實仍為皮炎,而非銀屑病,現報道如下。

1 病例資料

患者,男,61歲,因“周身紅斑丘疹伴劇烈瘙癢2年,加重1周”為主訴,就診于中國醫科大學附屬第一醫院皮膚科門診。2年前患者無明顯誘因出現雙上肢對稱性紅斑及丘疹,瘙癢劇烈,在私人診所肌注地塞米松注射液后皮損迅速消退。此后1年多,患者軀干、下肢、顏面和頭皮陸續出現過紅斑丘疹,嚴重時有滲出。通過間斷使用地塞米松肌肉注射治療,病情有所緩解。3個月前,患者因感冒發燒后病情加重,皮損增多,面積擴大,顏面和前胸出現大量滲出,注射地塞米松1周,皮損無改善,瘙癢劇烈,影響睡眠,遵醫囑口服昆仙膠囊,3次/d,每次2粒,同時口服氯雷他定和西替利嗪片。外用復方樟腦軟膏、鹵米松軟膏等,皮損面積有所縮小,瘙癢減輕。4周前復查血常規、肝功能,出現白細胞降低,轉氨酶升高,自行停用昆仙膠囊口服。1周前因皮損加重,瘙癢劇烈,不能入睡來診。?？撇轶w：頭皮彌漫紅斑,丘疹,軀干彌漫性暗紅斑片,皮膚干燥肥厚,有苔蘚樣變(見圖1、圖2)。四肢、手足對稱性紅斑,丘疹,背面有抓痕。受累面積80%。指甲和趾甲外觀未見異常。既往史：過敏性鼻炎10年。家族史：母親有濕疹。否認銀屑病家族史。特應性皮炎嚴重程度指數評分(SCORAD)為71.2(圖3)。主觀瘙癢數字評定量表(NRS)評分為10(圖4)。皮膚病生活質量指數(DLQI)評分為28。實驗室檢查：IgE 957 IU/ml(參考范圍：0～100 IU/ml)(見圖5)。外周血嗜酸性粒細胞計數：2 400×106/L(參考范圍：50～300×106/L)(見圖6)。診斷：重度特應性皮炎?；颊呔芙^口服和外用藥治療,經充分溝通及知情同意后,選用度普利尤單抗治療,首次600 mg,之后每2周300 mg,皮下注射。治療4周后,紅斑變暗,皮損面積減少,瘙癢減輕,此時SCORAD評分為52.2,NRS評分為7。用藥8周復診時,自述無誘因皮損范圍擴大,頭皮、面部、頸部、前胸紅斑加重,雙乳、腹部、上肢、后背及腰部皮膚肥厚,表面大量銀白色屑。查體無刮蠟現象、薄膜現象及點狀出血現象?；颊唣W劇烈,無法入睡,要求明確診斷后再行治療。于是分別于前臂和后背取病理,1周后病理回報：真皮淺層血管周圍較為致密,淋巴細胞浸潤,散在嗜酸性粒細胞浸潤;表皮棘層肥厚及輕度海綿水腫,散在淋巴細胞外溢。符合海綿水腫性皮炎(見圖7A、7B),排除銀屑病,支持特應性皮炎診斷。于是繼續給予度普利尤單抗300 mg,每2周1次皮下注射?；颊哂盟?1周后,面部、胸腹和上肢紅斑開始變暗,面積縮小,后背部紅斑變暗,表面仍有大量脫屑,可見密集的抓痕?；颊咭廊火W劇烈,13周時瘙癢緩解不明顯,但面部、胸腹部、四肢皮損大部分消退,留有色素沉著。后背部皮損變薄,但后腰皮損仍然肥厚,干燥,可見抓痕。17周時,瘙癢有所緩解,頭皮皮損消退,后背脫屑基本消失。后腰部局限性皮膚肥厚,有色素沉著。按照用藥說明,17周后改為度普利尤單抗300 mg,每4周注射1次。用藥25周時,患者偶爾瘙癢,后背可見彌漫性色素沉著。33周時電話隨訪,患者基本不瘙癢,無新發皮損,色素沉著變淡。用藥第41周,患者自行停藥。目前停藥11個月無復發。

圖1 患者胸腹部皮疹治療前后對比

圖2 患者腰背部皮疹治療前后對比

圖3 度普利尤單抗治療期間患者SCORAD評分變化情況

圖4 度普利尤單抗治療期間患者NRS評分變化情況

圖5 度普利尤單抗治療AD期間患者IgE變化情況

圖6 度普利尤單抗治療AD期間患者嗜酸性粒細胞數變化情況

圖7 患者特應性皮炎組織病理結果(HE染色)(A：100×;B：200×)

2 討論

既往研究發現,使用抗TNF-α生物制劑治療銀屑病誘發的皮損中,以銀屑病樣皮炎最常見,平均治療1.9年后出現[4]。也有使用度普利尤單抗治療AD,使原有AD癥狀加重的報道[5],還有使用度普利尤單抗治療AD出現銀屑病樣皮疹的報道[6-7],這說明AD和銀屑病之間存在著某些聯系,而且和使用的治療藥物有一定的關系。

AD表現為反復發作濕疹樣皮損,伴劇烈瘙癢[8],但其與銀屑病的發病機制均復雜,盡管是兩個獨立疾病,但兩者發病都有固有免疫和適應性免疫的參與。其中某些免疫細胞及細胞因子,以及腸道微生物群等同時參與了兩種疾病的發生。

銀屑病皮損中的Th17等細胞分泌大量IL-17,IL-17作為促炎因子,在銀屑病的發病過程中起核心作用[9]。腸道微生物群的代謝產物可通過影響原始T細胞分化,為調節性T細胞或Th17細胞改變免疫耐受和炎癥之間的平衡[10],發揮免疫調節作用,參與銀屑病的發病。同時,腸道微生物群也參與AD的發病,腸道微生物的改變,會引起免疫調節代謝物的產生不足,尤其是短鏈脂肪酸,進一步影響免疫穩態,導致免疫耐受降低,增加自身免疫和過敏性疾病的發生[11]。益生菌通過改變微生物組成,防止病原體入侵和生長,促進皮膚屏障功能恢復,抑制促炎細胞因子IL-4、IL-17和促進抗炎細胞因子IL-10等發揮作用,治療AD[12]。

此外,胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)作為調節皮膚粘膜炎癥反應、維持免疫穩態的細胞因子,與特應性皮炎和銀屑病等多種炎癥性皮膚病相關[13-14]。TSLP能刺激IL-4、IL-5、IL-13分泌[15],參與AD發病。El-Ghareeb等[16]發現,TSLP與TSLPR受體結合后,促進樹突狀細胞成熟并分泌IL-12及IL-23,從而誘導原始T細胞分化為Th1/Th17,刺激表皮細胞過度增生,參與銀屑病發病,使AD和銀屑病之間出現了聯系。

正常狀態下體內的Th1/Th2細胞處于平衡狀態。當Th1/Th2平衡失調,向Th1或者Th2轉化,稱為Th1Th2漂移。度普利尤單抗通過與IL-4Rα亞單位結合,抑制Th2細胞分泌的IL-4和IL-13信號轉導,發揮治療AD作用的同時,必然打破Th1/Th2之間的平衡。特別是AD慢性期以Th1、Th17和Th22細胞為主導,而Th1和Th17細胞在銀屑病的發病中起重要作用,因此,AD經過度普利尤單抗治療后,出現銀屑病或者類似銀屑病樣皮損,與Th2通路被拮抗、Th1通路被激活有關。本文中的患者在用藥8周時,皮損表現出現改變,皮膚增厚,大量脫屑,外觀近似銀屑病樣皮疹,但最終通過病理證實還是皮炎改變。因此,根據病情及患者的意愿,繼續采用度普利尤單抗治療,患者皮損全部消退,瘙癢消失,停藥11個月無復發,治療期間無其他不良反應出現,表明度普利尤單抗治療AD安全有效?；颊咭贿^性出現皮損面積擴大,瘙癢加重,類似銀屑病樣皮疹,推測可能與Th1/Th2平衡失調、腸道微生物、TSLP以及未知的因素有關,還需進一步臨床實驗證實其相關性。

Stout等[17]和Tracey等[18]都報道了使用度普利尤單抗出現銀屑病樣皮損的病例。Napolitano等[19]匯總發現,使用度普利尤單抗出現銀屑病樣皮損的發生率為3.03%,有些患者經組織病理證實是銀屑病,有些患者拒絕病理檢查,所以存在不準確的可能。用藥后多長時間發生皮損也不盡相同。Tavecchio等[20]報道是在用藥16周時出現銀屑病,Varma等[21]報道在度普利尤單抗負荷劑量4周后出現皮損(但皮損未經病理證實診斷),Kim等[22]報道使用度普利尤單抗5個月后出現銀屑病樣皮損,并經組織病理檢查確診銀屑病。本文中的患者在用藥8周出現銀屑病樣皮損,經病理證實為皮炎。目前國內外關于這方面的報道均為個例報道,沒有大樣本的數據。

關于使用度普利尤單抗治療AD出現銀屑病樣皮損或者銀屑病后是否停用生物制劑,目前沒有統一的標準。Safa等[2]報道1例使用度普利尤單抗出現銀屑病的病例,盡管經皮膚活檢后組織學檢查證實為銀屑病,但患者沒有中斷度普利尤單抗的治療,對于銀屑病只是局部外用強效糖皮質激素,皮損得到控制。而且在治療12周時,患者AD治療達到EASI75(濕疹面積及嚴重程度指數較基線緩解≥75%),隨訪6個月無新銀屑病皮損出現。本文中的患者沒有停用度普利尤單抗而是繼續治療,因病理支持皮炎的診斷,因此未給予處置,皮損自然消退。然而Kim等[22]報道的1例出現銀屑病的患者,繼續采用度普利尤單抗治療,對于銀屑病皮損給予外用氯倍他索軟膏,但皮損未改善,在停用普利尤單抗6周后,銀屑病皮損才消退,但特異性皮炎復發,再次使用度普利尤單抗2個月后,特異性皮炎緩解,再次出現銀屑病斑塊。說明對于不同的患者,因為皮損部位、面積、年齡、性別、身體狀況存在差異,只能采取個體化的治療方案,在控制特應性皮炎的同時,兼顧銀屑病樣皮損的治療,必要時才停用度普利尤單抗。

經臨床試驗和真實世界研究,度普利尤單抗在治療特應性皮炎中的安全性已被證實。隨著使用該藥的患者數量的增多,陸續有結膜炎、面部紅斑等不良反應出現。因此,用藥前需跟患者充分溝通,告知患者可能出現的不良反應,包括皮損加重的可能性,一旦出現及時就醫,以便決定下一步治療方案,以免病情惡化或者延誤治療。目前還沒有預測不良反應發生的手段,發生不良反應后如何選擇最優的治療方法、如何管理此類患者、需要隨訪多長時間等問題還需要在未來繼續積累經驗,也為我們提出了新的研究課題。