阿奇霉素輔助成人哮喘治療的研究進展

李 蓓,孔曉梅

0 引言

全世界約有3億人患有哮喘,到2025年,可能有1億人受到影響[1]。近年來,哮喘的患病率總體呈持續上升趨勢。然而,我國哮喘的現狀是整體控制水平不佳且控制率長期偏低[2]。哮喘作為一種高度異質性慢性氣道炎性疾病,其控制不佳可能導致疾病惡化,終身殘疾甚至死亡,給個人、家庭和公共衛生帶來巨大負擔。目前,哮喘主要采用吸入糖皮質激素和支氣管擴張劑進行常規控制治療,但有部分患者對現有方案不敏感,仍有持續的哮喘癥狀,有急性加重的風險,而預防哮喘加重是哮喘治療的重要目標。雖然針對哮喘的單克隆抗體進行生物靶向治療對嚴重哮喘的特定表型有效,但高昂的成本阻礙了全球許多地區的廣泛使用。阿奇霉素(Azithromycin,AZM)為第2代大環內酯類抗生素的代表藥物,具有良好的組織滲透性和細胞黏附性,在慢性呼吸系統疾病中應用廣泛,具有良好的藥代動力學特征[3]。研究表明,大環內酯類抗生素(如阿奇霉素)對哮喘癥狀有有益的影響,且GINA 2021提出成人附加阿奇霉素治療可減少急性加重(B 級證據)[4]。為探究阿奇霉素對成人哮喘的潛在價值,本文就其作用及機制、臨床療效及安全性等進行綜述。

1 阿奇霉素在哮喘中的作用

阿奇霉素在哮喘疾病中,除了基礎抗感染作用外,還具有抗炎、免疫調節、改善氣道重塑、抑制黏液分泌以及其他作用,其中涉及促進炎癥細胞凋亡、下調炎癥細胞因子表達、抑制炎癥通路信號轉導等機制。

1.1 抗感染作用 呼吸道細菌、支原體、衣原體以及病毒的感染均可導致哮喘急性加重[5-7]。阿奇霉素通過抗菌和抗非典型感染在哮喘中發揮作用。另外,腸道微生物種類及種群多樣性在哮喘的發病中也起重要作用[8]。Park等[9]研究顯示,阿奇霉素通過改變腸道微生物群組成(特別是梭狀芽胞桿菌比例的增加),減輕過敏性哮喘患者的氣道炎癥。

1.2 免疫調節作用

1.2.1 免疫細胞與阿奇霉素 阿奇霉素通過調節免疫細胞的功能,影響其細胞因子的分泌或者直接作用于細胞因子,抑制炎癥介質的釋放,降低氣道高反應性,從而發揮免疫調節作用。

①中性粒細胞與阿奇霉素。中性粒細胞在哮喘的發生發展中起重要作用。阿奇霉素可減少肺組織和支氣管肺泡灌洗液中的白細胞總數,以中性粒細胞減少最為顯著,并與炎癥介質減少有關[10]。中性粒細胞趨化、黏附以及花生四烯酸釋放不受糖皮質激素調控[11],對糖皮質激素治療反應差,因此,難治性哮喘通常以中性粒細胞浸潤的氣道炎癥和氣道重塑為特征。而阿奇霉素可以抑制中性粒細胞趨化、黏附,加速細胞凋亡[12],減少炎性細胞因子的釋放[13]、抑制花生四烯酸的分泌,從而在難治性哮喘中發揮作用[14-15]。

②巨噬細胞與阿奇霉素。巨噬細胞是固有免疫細胞,在調控炎癥、維持免疫穩態方面發揮重要作用。阿奇霉素在巨噬細胞中可達較高的藥物濃度[16]。有研究顯示,在肺泡巨噬細胞中,阿奇霉素通過抑制激活蛋白-1 (Activator protein-1,AP-1)減少脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)誘導的促炎因子產生,抑制花生四烯酸的釋放和代謝,還可增加其吞噬作用,抵抗氧化應激[17]。此外,阿奇霉素可通過減少巨噬細胞中促炎細胞因子白介素-12(Interleukin-12,IL-12)的產生,抑制幼稚T細胞分化為Th1細胞,從而減弱Th1免疫反應[18]。

③Th2細胞與阿奇霉素。哮喘呼吸道的免疫應答主要由CD4+T細胞驅動,以Th1、Th2和Th17細胞為代表,尤其是Th2細胞[19]。阿奇霉素是CD4+T細胞活化的有效抑制劑,通過抑制其分化增殖,促進凋亡,使其產生減少,進而起到免疫調節作用[20]。阿奇霉素還可有效降低哮喘患者氣道內Th2細胞因子的水平,包括IL-4、IL-5以及干擾素-γ (Interferon-γ,IFN-γ)[21]。

④肥大細胞與阿奇霉素。肥大細胞作為哮喘氣道反應的關鍵效應細胞,其活化后釋放的介質影響哮喘疾病的不同階段[22]。在哮喘發作期間,氣道中的抗原刺激機體,促使肥大細胞釋放一定量的過敏物質和組胺,加重氣道反應。而阿奇霉素進入機體后,則能通過抑制肥大細胞活化,進行免疫調節,有效抑制上述炎癥介質的釋放,減輕氣道炎癥,抑制氣管收縮和血管舒張,減輕組織水腫,進而緩解氣道反應,改善哮喘癥狀[22-23]。

1.2.2 信號通路與阿奇霉素 阿奇霉素通過抑制絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)、核因子κB (Nuclear factor-κB,NF-κB)以及鈣黏蛋白等信號通路調節免疫反應。

①MAPK通路。MAPK家族是重要的細胞信號轉導系統,包括p38 MAPK、ERK、ERK5及JNK 4個亞型。MAPK通路與哮喘的氣道炎癥、氣道重塑、黏液分泌以及激素抵抗密切相關[24]。阿奇霉素通過JNK和NF-κB-p65途徑抑制巨噬細胞來源趨化因子(Macrophage-derived chemokine,MDC)的表達,還通過JNK/ERK和NF-κB-p65途徑抑制人干擾素誘導蛋白10 (Inducible protein-10,IP-10)的表達,因此,阿奇霉素可能通過MAPK途徑抑制趨化因子表達來調節哮喘氣道炎性反應,改善氣道炎癥[25]。此外,阿奇霉素通過MAPK和NF-κB途徑減弱氣道杯狀細胞增生和平滑肌增厚[26],通過p38 MAPK途徑發揮抗血管生成作用[27],進而改善哮喘的氣道重塑。阿奇霉素還通過ERK1/2和JNK途徑抑制黏蛋白5AC (Mucin 5AC,MUC5AC)的產生,通過ERK1/2途徑抑制基質金屬蛋白酶9 (Matrix metalloproteinase-9,MMP9)的產生;通過JNK途徑抑制TNF-α誘導的人支氣管上皮細胞中IL-8的產生。因此,阿奇霉素通過上述MAPK途徑發揮免疫調節作用,減少哮喘氣道黏液分泌[28],減輕氣道阻塞,改善哮喘癥狀。

②NF-κB通路。NF-κB是參與調控免疫反應與炎癥通路的關鍵因子,控制細胞因子和黏附分子的表達,在哮喘的免疫反應中起重要作用。阿奇霉素抑制NF-κB 活性,從而影響炎性細胞因子及趨化因子的產生[29],阻礙中性粒細胞的黏附、趨化和聚集,加速中性粒細胞凋亡,干擾肥大細胞脫顆粒,減少組胺釋放,減輕炎癥反應。趙向[30]的研究顯示,阿奇霉素通過對NF-κB通路的抑制作用,減少氣道炎癥細胞浸潤,促進氣道上皮屏障修復,進而改善氣道重塑。另外,阿奇霉素還通過抑制激活蛋白-1 (Activator protein-1,AP-1)和NF-κB的活性,從而抑制上皮杯狀細胞分泌的MUC5AC的基因轉錄,減少氣道黏液分泌[28]。

③鈣黏蛋白通路。鈣黏蛋白作為一種細胞黏附分子,參與各種細胞生理過程的信號通路,調節細胞增殖、分化以及機體的免疫反應[31-32]。哮喘是以 Th2 功能亢進為特征的慢性氣道炎癥性疾病,小劑量阿奇霉素與吸入性糖皮質激素聯用,可有效降低 Th2 細胞濃度,通過抑制轉化生長因子β1(TGF-β1)/激活的蛋白激酶C受體1(RACK1)/snail信號通路,上調上皮細胞E-鈣黏蛋白表達,下調N-鈣黏蛋白和α平滑肌動蛋白的表達,抑制上皮細胞向間充質細胞轉化,從而改善氣道重塑[33]。

④其他信號通路。腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)失調在哮喘發作中起重要作用[34]。一項測試48周阿奇霉素治療對TNF標志物影響的臨床研究顯示,阿奇霉素可顯著減少可溶性TNF信號蛋白[TNF受體(TNFR)2和TNF]產生,特別是在非嗜酸性粒細胞型哮喘患者中,表明阿奇霉素通過抑制不規則 TNF 信號轉導在哮喘疾病中發揮作用,具體的信號通路尚未明確[35]。

Ratzinger等[20]研究顯示,阿奇霉素通過調節雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路,減少CD4+T淋巴細胞的產生,發揮免疫調節作用。另外,針對哮喘小鼠氣道重塑模型的研究顯示,阿奇霉素可通過調控PI3K/Akt/mTOR/HIF-1α/VEGF信號通路,抑制哮喘小鼠免疫反應,減少氣道炎癥細胞浸潤,減輕哮喘氣道重塑[30]。

1.3 改善氣道重塑 氣道重塑是哮喘等慢性氣道炎性疾病的關鍵病理特征,與哮喘癥狀持續存在和臨床結局不佳有關[36]。阿奇霉素通過改善氣道上皮細胞損傷、抑制杯狀細胞增生與平滑肌細胞增厚、調節氣道炎癥、降低氣道高反應性,進而改善氣道重塑。在Liu等[37]的研究中,阿奇霉素通過抑制大鼠肺組織中TGF-β1的表達,下調凋亡基因Bax/Bcl-2比值和Caspase-3水平,減少氣道上皮細胞凋亡,改善氣道上皮細胞損傷。Kang等[26]研究顯示,在6周齡小鼠哮喘模型中,阿奇霉素治療組小鼠的氣道杯狀細胞增生與平滑肌增厚均得到了抑制,且機械通氣測量麻醉后切開小鼠氣管的氣道阻力,治療組小鼠的氣道阻力明顯低于對照組,表明阿奇霉素不僅改善哮喘的氣道重塑,也改善哮喘的氣道高反應性。Zhao等[38]研究顯示,長期使用阿奇霉素后,哮喘小鼠肺組織中與氣道重塑相關的缺氧誘導因子(HIF-1α)和血管內皮生長因子(VEGF)水平均顯著下調,氣道反應性降低,氣道重塑改善。哮喘患者的血清YKL-40水平與疾病的嚴重程度和上皮下基底膜的增厚相關。在Kang等[26]的研究中,阿奇霉素使小鼠乳腺回歸蛋白BRP-39(人同系物YKL-40)的表達減少,這可能是阿奇霉素在慢性哮喘模型中起抗重塑作用的原因。此外,阿奇霉素對氣道重塑的影響還可以通過調節氣道炎癥和氣道高反應性來介導,因為氣道高反應性引起的慢性炎癥和重復性機械收縮可能誘導哮喘氣道的結構改變[39]。在針對嚴重持續性哮喘患者為期8個月的臨床試驗中,高分辨率計算機斷層掃描顯示,阿奇霉素治療組患者的右上葉頂端節段支氣管壁厚度明顯改善,表明阿奇霉素長期治療可增加嚴重持續性哮喘患者的支氣管腔內半徑和腔內面積,對哮喘氣道重塑有改善[40]。

1.4 減少氣道黏液分泌 氣道黏液分泌過多,加重小氣道阻塞,加速肺功能第1秒用力呼氣量下降,可能成為重癥哮喘的主要死因。阿奇霉素通過抑制AP-1和NF-κB的活性,降低MUC5AC、MMP9的水平,從而減少氣道黏液分泌[28]。另外,阿奇霉素可通過抑制IL-13的表達,導致黏液分泌減少。有研究顯示,阿奇霉素使哮喘兒童的Th2細胞增殖減少和凋亡增加,減少IL-5的產生,但對IL-13無影響[41-42]。

1.5 其他 阿奇霉素是有效的胃動素激動劑[43],可以改善胃腸道動力,減少反流和誤吸[44]。胃食管反流病可導致哮喘加重,Gibson等[45]研究顯示,阿奇霉素治療可減輕這種影響。

2 阿奇霉素在哮喘中的的臨床療效

阿奇霉素需要長期低劑量應用才能達到治療哮喘疾病的臨床效果。AZISAST和AMAZES研究表明,與安慰劑相比,阿奇霉素可緩解哮喘的加重及惡化,在減少嗜酸性和非嗜酸性哮喘加重方面可能沒有表型差異,還可改善哮喘患者的生活質量[46-47]。AMAZES為目前氣道疾病中長期應用大環內酯類藥物規模最大的臨床試驗,結果顯示,阿奇霉素使哮喘惡化顯著減少40%[47]。Hiles等[48]系統綜述顯示,長期使用阿奇霉素治療(至少3個月),可減少嚴重哮喘患者哮喘發作的次數。

然而,由于哮喘的表型、嚴重程度,阿奇霉素的劑量、療程和使用時間,以及結局指標的異質性各不相同,阿奇霉素在哮喘患者臨床試驗中的作用并不一致。阿奇霉素在沒有頻繁加重病史的患者中,在減少嚴重哮喘急性發作方面與單克隆抗體療效相似[34]。阿奇霉素和布地奈德治療哮喘的效果相似,且阿奇霉素治療時間適當延長可更好地抑制氣道炎癥和氣道重塑[30]。阿奇霉素維持性治療可降低非嗜酸性粒細胞哮喘、嗜酸性粒細胞哮喘和重度哮喘亞組的哮喘加重率。維持性阿奇霉素治療可用于未控制的重度非嗜酸性哮喘患者以及生物治療后病情仍持續加重和有口服激素治療負荷的重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者[48]。

3 阿奇霉素在哮喘中的安全性

在AMAZES研究中,阿奇霉素安全性與耐受性良好,阿奇霉素組和安慰劑組在嚴重不良事件、藥物相關不良事件和因不良事件退出研究的發生率和類型方面沒有顯著差異[47]。但阿奇霉素治療哮喘仍存在一定的不足,其長期維持治療可能導致抗生素耐藥,存在安全風險以及副作用。阿奇霉素組受試者腹瀉的頻率高于安慰劑組,在接受阿奇霉素治療患者的痰培養物檢測中,阿奇霉素耐藥細菌有增加趨勢[47]。此外,阿奇霉素可導致心律失常,具有肝毒性和耳毒性[49],部分患者還可能出現血液以及淋巴系統異常、惡心嘔吐、代謝以及營養異常等情況[50]。建議在考慮口服阿奇霉素治療試驗之前優化其他哮喘治療方法,并在開處方前完善心電圖評估QTc間隔和肝功能檢查。長期、低劑量阿奇霉素的使用所致的不良反應仍需要進一步探索。

4 總結與展望

阿奇霉素為未控制的哮喘加重患者以及嚴重哮喘患者提供了額外的治療選擇,相較于生物靶向制劑,其費用可能較低。但仍需進一步明確合并慢性非典型感染(支原體、衣原體)的哮喘表型是否更適合個體化治療。長期口服阿奇霉素治療可致呼吸道微生物耐藥性增加,這是一個公共衛生問題,而且目前尚缺乏其對機體長遠影響的研究。除此之外,最佳治療方案尚未建立,需要進一步探索。