105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者臨床特征分析

陳茜楠,徐 琰,劉曉昌,梅 俏,張衛平,許建明

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是在藥物應用過程中由藥物或其代謝物引起的肝臟疾病。一項關于中國DILI的多中心研究[1]顯示,中國發病率高于西方國家。法國一項針對社會中DILI發病率的研究[2]顯示,47%的病例為膽汁淤積型或混合型,并且膽汁淤積型在老年人中比肝細胞型更為常見。大多數藥物性膽汁淤積型肝損傷病例是輕微的,肝損害會隨著致病藥物的停止而逆轉,但約10% 的藥物性膽汁淤積型肝損傷黃疸患者會出現肝功能衰竭,并且在少數情況下,可進展為膽管消失綜合征和硬化性膽管炎[3]。由于缺乏特異性生物標志物,診斷較困難,該研究收集住院患者中診斷為藥物性膽汁淤積型肝損傷的病例,記錄其臨床數據,總結其臨床特征、常見致病藥物及預后相關因素,為藥物性膽汁淤積型肝損傷的防治提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 病例資料采用雙向性隊列研究收集2017年4月—2022年6月于安徽醫科大學第一附屬醫院就診的診斷為DILI,且堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)≥2倍正常值上限(upper limit of normal,ULN),R≤2以及Roussel Uclaf因果關系評估模型(Roussel Uclaf assessment method,RUCAM)評分≥6分的患者,排除對乙酰氨基酚或職業性接觸毒素致病患者,R=[丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)/ULN]/(ALP/ULN)。該研究獲得了安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會的批準(批準號:PJ2022-10-25)。

1.2 研究內容收集患者的臨床數據,包括:年齡、性別、體質量指數(body mass index,BMI)、住院時間、吸煙史、飲酒史、過敏史、基礎疾病、用藥史、臨床癥狀、血常規、凝血酶原活動度、肝功能指標初始值及高峰值、病毒標志物、自身抗體、磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)結果、治療藥物、轉歸。病理分型依據Wang et al[4]提出的關于膽汁淤積型DILI的最新病理分型標準,分為單純性淤膽、淤膽型肝炎、混合型肝炎。

1.3 嚴重程度分級參照2015年《藥物性肝損傷診治指南》[5]標準行臨床病情程度分級:1級(輕度肝損傷) :血清ALT和(或)ALP可恢復性升高,總膽紅素(total bilirubin,TBIL)<2.5 ULN(2.5 mg/dl或 42.8 μmol/L),且國際標準化比值(international normalized ratio,INR)<1.5,可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀。2級(中度肝損傷) :血清ALT和(或)ALP升高,TBIL≥2.5 ULN,或雖無TBIL 升高但 INR≥1.5,上述癥狀可有加重。3級(重度肝損傷):血清ALT和(或)ALP升高,TBIL≥5 ULN(5.0 mg/dl 或 85.5 μmol/L),伴或不伴 INR≥1.5,患者癥狀進一步加重,需要住院治療,或住院時間延長。4級(急性肝衰竭):血清ALT和(或)ALP水平升高,TBIL≥10 ULN(10.0 mg/dl或171.0 μmol/L) 或每日上升≥1.0 mg/dl(17.1 μmol/L),INR≥2.0,可同時出現腹水、肝性腦病或與DILI 相關的其他器官功能衰竭。5級(致命):因DILI死亡,或需接受肝移植才能生存。

1.4 轉歸隨訪6個月左右,根據患者臨床癥狀、體征及肝生化指標恢復情況,患者轉歸分為以下4類:① 治愈:患者臨床癥狀、體征均消失或有明顯的改善,且ALT、AST、ALP、TBIL、γ-谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)等肝臟生化指標下降到正常范圍;② 好轉:患者臨床癥狀好轉,各異常生化指標較高峰值下降50%以上;③ 未愈:臨床表現無好轉,肝臟生化指標下降不明顯,或者病情加重(進展為肝衰竭或接受肝移植);④ 死亡:治療期間內死亡。

2 結果

2.1 一般資料共納入105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者,其中男性57例(54.3%),女性48例 (45.7%); 年齡5～85歲,中位年齡55.0(48.0,68.0)歲。比例最高的是≥60歲的患者,共47例(44.8%)。有飲酒史者20例 (19.0%)、吸煙史者20例(19.0%)、過敏史者5例(4.8%)。用藥時間為 1～150 d,中位時間為10.0(3.0,30.0) d;潛伏期為2～180 d,中位時間為21.0(10.0,30.0)d;住院時間為1～60 d,中位時間為18.0(10.0,28.0) d。

2.2 臨床癥狀藥物性肝損傷無特異性癥狀。本研究13例(12.4%) 患者僅有肝功能異常而無自覺癥狀。其余92例患者存在一種或多種臨床癥狀,包括黃疸、納差、乏力、腹痛腹脹、瘙癢、發熱、惡心嘔吐、皮疹等。

2.3 基礎疾病在105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者中,合并基礎疾病者為99例(94.3%),多數病例合并2種以上基礎疾病,包括高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、慢性氣管炎或肺氣腫、慢性胃炎、高脂血癥、腦血管病、甲狀腺功能亢進癥、腎功能不全、風濕系統疾病、心功能不全等。其中有12例(11.4%)患者原先存在基礎肝病,包括1例同時合并非酒精性脂肪性肝病及慢性戊型肝炎、6例非酒精性脂肪性肝病、4例慢性乙型病毒性肝炎、1例慢性戊型肝炎,均處于非活動期,單因素差異性分析結果提示兩組不同預后之間潛在基礎肝病差異無統計學意義(P=0.808)。

2.4 引起DILI的藥物種類本組病例所涉及的肝損傷藥物分為14大類,包括近80余種藥物,其中30例患者存在1種以上的伴隨藥物。主要致病藥物包括中藥、抗腫瘤藥、抗生素、抗結核藥、解熱鎮痛藥、抗潰瘍藥、抗甲狀腺素藥、免疫抑制劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、降脂藥、激素、降糖藥等。排名前3位的分別為:中藥36例(34.3%)、抗腫瘤藥物24例(22.9%)、抗生素11例(10.5%)。中藥包括中成藥及中草藥,其中26例患者為不正規服藥:包括自行服用含有土三七及何首烏等成分的中藥,或自行購買成分不明的偏方,其用藥目的多為活血化瘀、治療腰背疼痛,脫發,皮疹等。除抗腫瘤藥物外,大多數藥物以口服給藥為主。其中RUCAM評分6～8分者88例(88.6%),評分>8分者12例(11.4%)。

2.5 影像學檢查結果105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者中有49例行MRCP者,其余患者均行B型超聲或腹部CT檢查。其中7例(14.3%)患者影像學上存在硬化性膽管炎樣改變。其中4例患者為肝外狹窄,2例患者肝內外膽管均有狹窄,1例患者為肝門部膽管狹窄。研究結果表明,藥物可以導致在影像學上可見的膽管改變。因此在診斷硬化性膽管炎的患者中,需加以鑒別藥物性膽管損傷所致。

2.6 病理結果105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者中有16例行肝穿刺病理檢查,其中12例(75%)為淤膽型肝炎,2例(12.5%)為混合型肝炎,2例(12.5%)呈單純性淤膽。其中7例(43.75%)存在小葉間膽管損傷,其小葉間膽管損傷表現呈現類似于原發性膽汁性膽管炎1期的病理改變,結合用藥史、病史、自免肝抗體檢查結果等加以鑒別。

2.7 嚴重程度分級情況在105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者中,肝損傷程度為1級者有27例(25.7%);2級者有17例(16.2%);3級者25例(23.8%);32例(30.5%)嚴重程度為4級者發生肝衰竭,其中10例(31.3%)患者治愈、20例(62.5%)患者好轉、2例(6.3%)患者未愈;嚴重程度為5級者有4例(3.8%),其中包括1例使用抗結核藥患者,1例因皮膚病使用雷公藤治療的患者,1例因肺惡性腫瘤使用阿美替尼患者以及1例因胃部不適使用中藥的患者。

2.8 轉歸105例患者中治愈53例(50.5%),好轉41例(39.0%),未愈7例(6.7%),死亡4例(3.8%),總有效率為89.5%。對有可能影響預后的相關因素行差異性分析結果顯示:RUCAM評分,R值、血紅蛋白計數、嗜酸粒細胞計數、初始ALT以及住院時間差異均有統計學意義,P<0.05(表1)。納入P<0.2的相關變量行二元Logistic逐步回歸分析示:RUCAM評分低、血紅蛋白水平低、住院時間短以及白細胞計數高是藥物性膽汁淤積型肝損傷患者轉歸的獨立危險因素(表2)。

表1 膽汁淤積型藥物性肝病相關預后影響因素差異性分析

表2 膽汁淤積型藥物性肝病預后的多因素回歸分析

3 討論

由于鑒別診斷較多,臨床表現變異大以及缺乏特異性血清學生物標志物,藥物性膽汁淤積型肝損傷的診斷極具挑戰。其包含一系列臨床表現如:輕度膽汁淤積、膽汁淤積性肝炎、膽管消失綜合征及繼發性硬化性膽管炎[6-7],臨床癥狀缺乏特異性。目前研究[8]表明高齡(年齡>60歲)、遺傳決定因素和相關藥物特性是藥物性膽汁淤積型肝損傷發病的危險因素,該研究患者年齡比例最高的是≥60歲的患者,與既往研究一致。藥物性膽汁淤積型肝損傷的病死率可高達10%,因此應及時識別和治療[9]。國內研究[10-11]表明,中藥和抗結核藥物是中國導致DILI的主要藥物類別,其次是抗腫瘤藥物及免疫調節劑,該研究位居前3位的依次為:中藥、抗腫瘤藥物及抗生素。

藥物還可能對主要膽管造成損傷,引起硬化性膽管炎樣改變。Gudnason et al[12]第一次對DILI患者的MRCP檢查研究表明多達 10% 的 DILI 病例可能出現膽總管擴張和短節段狹窄等硬化性膽管炎樣改變,且這些患者更有可能出現黃疸,肝損傷恢復時間更長。Ahmad et al[13]復制了這項研究,從 DILIN 前瞻性隊列研究中也表明7%行MRCP的DILI患者出現了繼發性硬化樣改變。該研究表明14.3%行MRCP患者存在硬化性膽管炎樣改變。因此,將DILI作為膽管成像異常患者的鑒別診斷很有必要性,藥物性膽汁淤積型肝損傷的患者應考慮行MRCP。

藥物性膽汁淤積的治療主要是迅速停藥和避免再次用藥,對于發生嚴重急性肝損傷導致暴發性肝衰竭的患者,以及發生繼發性膽汁性肝硬化和失代償的患者,肝移植是唯一有效的治療方法[14]。研究表明[3,15],藥物性膽汁淤積型肝損傷的病死率約為 5.0%～14.3%,且其肝功能檢測需要更長的時間才能正常化。該研究結果表明105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者的病死率為3.8%,總有效率為89.5%,二元Logistic回歸分析示:RUCAM評分低、血紅蛋白水平低、住院時間短以及白細胞計數高是藥物性膽汁淤積型肝損傷患者轉歸的獨立危險因素。分析原因可能為RUCAM評分低者,住院時間短者患者診斷不明確,治療不充分,因此預后更差。而很少有研究報道血紅蛋白及白細胞計數與肝臟疾病預后之間的關聯。韓國的一項關于DILI患者短期預后的預測指標的研究[16]表明血紅蛋白水平是患者短期預后的獨立預測指標,且單因素回歸分析表明白細胞計數與短期預后有關。另有研究[17]表明網織紅細胞計數增加和血紅蛋白濃度降低與肝移植候選者死亡風險增加有關,并且表明網織紅細胞計數和血紅蛋白與器官功能,肝臟炎癥和造血功能的各種標志物相關。推測可能因貧血患者可造成肝臟組織處于低氧狀態,不利于肝功能恢復。而白細胞水平高者體內炎癥介質較高,可造成肝損傷加重。因此對于具有上述高危不良預后的患者應積極治療及加強監測。

綜上所述,大多數藥物性膽汁淤積型肝損傷患者在停藥后不久即可消退,總體預后較好,但部分病例可進展為慢性膽汁淤積、硬化性膽管炎及肝硬化。該研究發現藥物可引起硬化性膽管炎,臨床中較易忽略此點,應作為鑒別診斷的一部分。同時,該研究表明血紅蛋白水平低,白細胞計數高是藥物性膽汁淤積型肝損傷患者轉歸的獨立危險因素。因此臨床工作中對于貧血嚴重,白細胞計數較高的藥物性膽汁淤積型甘肅省應加強監測及管理。