腹腔熱灌注化療聯合腫瘤細胞減滅術對卵巢癌患者的治療效果

褚永姣，任婷婷

鄭州大學第一附屬醫院婦科五病區，鄭州 450000

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，具有較高的發病率和病死率，近年來，卵巢癌的發病率呈上升趨勢，嚴重威脅患者的生命安全[1]。卵巢癌早期癥狀不明顯，由于疾病進展迅速，多數患者確診時已發展至中晚期[2]。對于有手術指征的中晚期卵巢癌患者，可采取腫瘤細胞減滅術，切除較大的腫瘤組織，緩解臨床癥狀，延長生存時間，但術后存在較高的復發風險，一般需要聯合化療進行綜合治療[3]。常規腹腔灌注化療細胞膜通透性較差，化療藥物吸收效果不甚理想，同時存在較高的復發或轉移風險。研究顯示，腹腔熱灌注化療的抗腫瘤作用較強，在卵巢癌的治療中已取得顯著療效[4]。本研究探討腹腔熱灌注化療聯合腫瘤細胞減滅術對卵巢癌患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1—10月鄭州大學第一附屬醫院收治的卵巢癌患者。納入標準：①符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》[5]中卵巢癌的診斷標準；②經病理檢查確診為卵巢癌；③入院前未接受放化療；④無法行腫瘤根治術治療。排除標準：①腫瘤細胞遠處轉移；②精神類藥物濫用史；③血小板異常減少；④嚴重感染。依據納入和排除標準，本研究共納入135 例患者。根據治療方法的不同將患者分為對照組（n=67）和觀察組（n=68），兩組患者均予以腫瘤細胞減滅術，對照組患者聯合常規腹腔灌注化療，觀察組患者聯合腹腔熱灌注化療，兩組患者均予以認知-存在團體干預。對照組患者年齡51～74 歲，平均（59.26±3.48）歲；臨床分期：Ⅲ期52 例，Ⅳ期15 例；病程6～56 個月，平均（26.48±3.15）個月；病理類型：漿液性癌33 例，黏液性癌30 例，透明細胞癌4 例；體重指數（body mass index，BMI）為19.23～25.44 kg/m2，平均（21.59±1.34）kg/m2。觀察組患者年齡50～74 歲，平均（59.23±3.52）歲；臨床分期：Ⅲ期53 例，Ⅳ期15 例；病程6～57 個月，平均（26.53±3.17）個月；病理類型：漿液性癌33 例，黏液性癌31 例，透明細胞癌4 例；BMI 為19.25～25.47 kg/m2，平均（21.62±1.36）kg/m2。兩組患者的年齡、臨床分期、病程、病理類型及BMI 比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

兩組患者均予以腫瘤細胞減滅術：患者取仰臥位，全身麻醉，自劍突恥骨處做一切口進入腹部，充分暴露原位病灶，行區域性壁層腹壁剝脫，切除腹部及腸道病變，盡最大可能行腫瘤細胞減滅，對難以切除的組織予以超聲吸引刀切除。

對照組患者采用常規腹腔灌注化療，放置常規腹腔引流管，術后第1 天紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注，術后第2 天順鉑75 mg/m2與1000 ml 生理鹽水混合后腹腔灌注。3 周為1 個療程，共化療6 個療程。

觀察組患者采用腹腔熱灌注化療，手術結束前分別于盆底左右兩側分別放置1 根引流管，左右結腸旁溝分別放置1 根灌注管后固定，關腹。術后第1 天予以紫杉醇化療（用法用量同對照組），術后第2 天將順鉑（用量同對照組）與3000 ml 生理鹽水混合后預熱至43 ℃，經灌注管滴注，完成后經引流管放出液體。化療完成后用平衡鹽水清洗腹腔。3周為1 個療程，共化療6 個療程。

兩組患者均予以認知-存在團體干預：向患者講解疾病相關知識及治療方案，使患者對自身健康狀況有初步認知，減少患者恐慌感；通過與患者日常交流或患者家屬評價等方式掌握患者的認知情況，幫助患者糾正錯誤認知；告知患者常見的化療不良反應，教導患者正確應對可能出現的不良反應，鼓勵患者自主解決問題，維護患者自尊心；評估患者身體情況，為患者制訂科學且力所能及的鍛煉方案，鼓勵患者依據鍛煉方案進行適當活動，當患者完成目標后及時予以鼓勵；鼓勵病區患者多加交流，互相借鑒學習對抗疾病的方法和經驗，同時邀請治療較為成功的患者分享自己的治療經歷，幫助患者提高治療信心；出院后，對患者進行為期1年的隨訪，幫助患者解決困難，告知患者定期來院復診。

1.3 觀察指標及評價標準

①臨床療效：依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[6]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解，腫瘤病灶完全消失，至少持續1 個月；部分緩解，腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，至少持續1 個月；疾病穩定，腫瘤病灶最大徑之和減少﹤30%或增加﹤20%；疾病進展，腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②術中和術后指標：比較兩組患者的術中出血量、術中腹腔積液量、術后住院時間、1年復發率及病死率。③血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平：分別于治療前和治療后1 個月抽取兩組患者靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，離心半徑為8 cm，取上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平。④免疫功能指標：分別于治療前和治療后1 個月抽取兩組患者靜脈血5 ml，采用流式細胞儀檢測兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，計算CD4+/CD8+。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為67.65%（46/68），高于對照組患者的47.76%（32/67），差異有統計學意義（χ2=5.471，P=0.019）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 術中和術后指標的比較

兩組患者的術中出血量和腹腔積液量比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。觀察組患者術后住院時間短于對照組，1年復發率和病死率均低于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 兩組患者術中和術后指標的比較

2.3 血清VEGF 水平的比較

治療前，兩組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后1 個月，兩組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清VEGF 水平的比較

2.4 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后1個月，兩組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組治療前，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

3 討論

研究顯示，卵巢癌早期癥狀不明顯，難以被發現，多數患者在出現乏力、消瘦、貧血等癥狀時才發現腫瘤，此時疾病已發展至晚期，錯過了最佳治療時機[7]。腫瘤細胞減滅術能夠切除肉眼可見的病灶組織，縮小腫瘤體積，延長患者生存時間，是晚期卵巢癌常見的治療手段之一，而盆腹腔包塊固定、處于衰竭狀態的晚期卵巢癌患者不能進行腫瘤細胞減滅術[8-9]。腫瘤細胞減滅術不能切除全部病灶，殘余的微小病灶導致術后復發率較高。晚期卵巢癌存在腹膜擴散，易產生大量惡性腹腔積液、盆腔積液，惡性腹腔積液的增多和腫瘤細胞的影響會嚴重降低患者免疫系統、循環系統的功能，需要聯合腹腔灌注化療輔助治療[10-11]。

順鉑、紫杉醇是常用的化療藥物，順鉑可抑制腫瘤細胞DNA 復制，紫杉醇可抑制腫瘤細胞有絲分裂，誘導腫瘤細胞功能障礙，導致腫瘤細胞凋亡，兩者均具有抗腫瘤作用，但化療藥物易產生骨髓抑制、血小板減少、肝腎功能損傷等不良反應，影響治療效果[12-13]。腹腔熱灌注化療是一種新興的輔助化療方法，通過特殊手段將化療藥物升溫，主要是利用腫瘤細胞與正常細胞對溫度具有不同的耐受度這一特性，實現精確控溫、控制循環速度，殺滅腫瘤細胞，且溫度升高可促進藥物在組織間滲透，擴大藥物與病灶組織的接觸面積，充分發揮藥物作用，從而提高治療效果[14-16]。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的總有效率高于對照組，1年復發率和病死率均低于對照組，術后住院時間短于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。提示腹腔熱灌注化療聯合腫瘤細胞減滅術可提高卵巢癌患者的臨床療效，縮短住院時間，降低復發率及病死率。分析原因在于，腫瘤細胞在40 ℃左右時可能出現代謝紊亂，蛋白質合成受到抑制，腹腔熱灌注化療時控制溫度43 ℃維持30 min，可誘導腫瘤細胞凋亡，發揮抗腫瘤作用；且腹腔熱灌注化療能夠破壞細胞膜穩定性，改變腫瘤細胞膜通透性，增強局部化療藥物濃度，從而提高治療效果[17-19]。

VEGFA、VEGFB 能夠促進血管持續生長，尤其是可為新生血管提供營養物質，為腫瘤細胞的存活、增殖提供條件；VEGFC 對血管生長的作用較弱，但能夠誘導淋巴管生成，為腫瘤細胞的轉移提供條件；血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平變化可反映腫瘤細胞的活性及增殖轉移狀態[20]。晚期卵巢癌患者的免疫功能降低，T 淋巴細胞主要參與體內的細胞免疫應答過程。本研究結果顯示，治療后1 個月，兩組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平均低于本組治療前，CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組治療前，觀察組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平均低于對照組，CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。提示腹腔熱灌注化療聯合腫瘤細胞減滅術可有效降低卵巢癌患者的血清腫瘤標志物水平，改善患者的免疫功能。分析原因在于，腹腔熱灌注化療過程中熱效應與化療藥物發揮協同效應，抑制腫瘤新生血管生成，同時還能夠減少腹腔內液體和機體體液蛋白質滲出，有利于改善患者的免疫功能[21-22]。晚期卵巢癌患者多存在焦慮、恐懼、抑郁等不良情緒，需要對患者進行及時的心理干預，幫助患者建立正確的應對方式。研究表明，認知-存在團體干預可改善患者的認知狀態，使患者保持正確積極的態度應對疾病與治療，減輕患者的恐懼感，提高患者的心理適應能力，從而改善生活質量[23]。

綜上所述，腹腔熱灌注化療聯合腫瘤細胞減滅術可提高卵巢癌患者的臨床療效，縮短住院時間，降低血清腫瘤標志物水平、1年復發率及病死率，改善免疫功能。