經尿道膀胱腫瘤電切術后即刻吉西他濱灌注化療在非肌層浸潤性膀胱癌患者中的應用效果

王亞輝，兀堯，燕群峰，杜昌國

咸陽市第一人民醫院泌尿外科，陜西 咸陽 712000

非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）是臨床常見惡性腫瘤，流行病學調查數據顯示，75%～85%的新發膀胱癌是NMIBC[1]。經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是目前臨床治療NMIBC 的常用手段，通過切除腫瘤病灶，達到延長患者生存時間、提高生存率的目的[2]。但有研究證實，單一TURBT 治療NMIBC 的療效欠佳，患者術后的復發率較高，存在一定局限性[3]。吉西他濱是膀胱癌的常用灌注藥物，可以特異性結合機體中的代謝物，具有低毒、無交叉耐藥、抗菌譜廣等作用[4-5]。基于此，本研究探討TURBT 術后即刻吉西他濱灌注化療在NMIBC 患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年1月咸陽市第一人民醫院收治的NMIBC 患者。納入標準：①經病理學檢查確診為NMIBC；②病理學分級為G1～3級；③年齡≥18 歲；④TNM 分期為Ⅰ～Ⅱ期；⑤符合TURBT 手術指征；⑥美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分≤2 分。排除標準：①淋巴結腫大、肌層浸潤；②妊娠期、哺乳期女性；③合并腎、肝功能不全或活動性肺結核；④人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染；⑤過敏體質；⑥既往1 周內接受過全身免疫治療；⑦存在貧血、免疫功能低下，或合并凝血功能障礙。依據納入和排除標準，本研究共納入120 例NMIBC 患者，根據治療方法的不同分為觀察組和對照組，每組60 例，對照組患者給予TURBT 治療，觀察組患者給予TURBT 術后即刻吉西他濱灌注化療。觀察組中，男32 例，女28 例；年齡36～70 歲，平均（53.62±8.04）歲；腫塊數目：單發45 例，多發15 例；病理學分級：G1級19 例，G2級31 例，G3級10 例；病灶直徑1.9～4.5 cm，平均（3.52±0.38）cm；TNM 分期：Ⅰb 期10 例，Ⅱa 期22例，Ⅱb 期28 例。對照組中，男34 例，女26 例；年齡38～68 歲，平均（53.52±8.01）歲；腫塊數目：單發48 例，多發12 例；病理學分級：G1級22 例，G2級30例，G3級8 例；病灶直徑2.1～4.2 cm，平均（3.51±0.40）cm；TNM 分期：Ⅰb 期14 例，Ⅱa 期20 例，Ⅱb期26 例。兩組患者性別、年齡、腫塊數目、TNM分期、病灶直徑、病理學分級比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者給予TURBT 治療：患者全身麻醉或硬膜外麻醉，取截石位，麻醉滿意后，將Wolf 電切鏡經尿道置入，在Wolf 電切鏡的輔助下，仔細觀察膀胱腫瘤大小、數目及位置等，電凝功率60 W，電切功率100 W，切除膀胱腫瘤病灶及肌層組織，切除范圍應超出腫瘤病灶2 cm 左右，術后采用加熱至37 ℃的生理鹽水對膀胱進行沖洗，取出可疑組織，保存于甲醛溶液中，即刻送至檢驗科進行病理檢查。

觀察組患者給予TURBT 術后即刻吉西他濱灌注化療：TURBT 術后即刻將吉西他濱溶于50 ml 生理鹽水中，徹底消毒會陰部，放置導尿管，排空膀胱，灌注上述藥物，給予10 ml 生理鹽水沖洗，然后夾閉導尿管，協助患者分別采取俯臥位、右側臥位、左側臥位、仰臥位各15 min，膀胱中的藥物至少要保留1 h，然后排空膀胱，拔除導尿管，每隔30 天灌注化療1 次，共灌注化療4 次。

1.3 觀察指標及評價標準

①治療4周后，依據《中國非肌層浸潤性膀胱癌治療與監測循證臨床實踐指南（2018 簡化版）》[6]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶無殘留、無轉移，尿脫落細胞學檢查陰性；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶消失≥50%，無轉移；疾病穩定（stable disease，SD），病灶體積變化不明顯；疾病進展（progressive disease，PD），病灶體積增大或出現轉移。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②抽取兩組患者5 ml 空腹靜脈血，3200 r/min 離心10 min，離心半徑10 cm，分離上層血清，-70 ℃保存待檢，采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法檢測兩組患者血清腫瘤標志物水平，包括血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、細胞角質蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、膀胱癌特異性核基質蛋白-1（bladder cancer specific nuclear matrix protein-1，BLCA-1）。③比較兩組患者的不良反應發生情況，包括泌尿系感染、尿道狹窄、血尿、尿痛。④采用電話、微信及上門訪視等方式對兩組患者進行為期1年的隨訪，隨訪時間截至2022年1月，記錄兩組患者的復發情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 軟件對所有數據進行統計分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床總有效率為91.67%（55/60），明顯高于對照組患者的63.33%（38/60），差異有統計學意義（χ2=13.811，P﹤0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者VEGF、CYFRA21-1、IGF-1、BLCA-1 水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者血清VEGF、CYFRA21-1、IGF-1、BLCA-1 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清VEGF、CYFRA21-1、IGF-1、BLCA-1 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 復發情況的比較

隨訪1年，觀察組患者的復發率為1.67%（1/60），明顯低于對照組患者的16.67%（10/60），差異有統計學意義（χ2=8.107，P=0.004）。

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為13.33%（8/60），與對照組患者的8.33%（5/60）比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。（表3）

3 討論

目前，臨床普遍認為膀胱癌的發生與家族遺傳、醫學治療、職業暴露、吸煙等密切相關[7]。研究顯示，男性膀胱癌的發生率為女性的4 倍，多見于老年人群[8]。NMIBC 是一種常見的膀胱癌類型，具體表現為尿痛、尿急、尿頻、排尿不暢、無痛性血尿等，隨著病情發展，患者會發生腸道不良反應、膀胱穿孔、排尿異常等并發癥，嚴重威脅患者的生命安全[9-10]。TURBT 是臨床治療NMIBC 的主要手段，雖然可延長患者的生存期，但將近50%的患者會在1年內復發，患者往往需要接受二次手術治療，嚴重影響患者的身心健康[11-12]。

本研究結果顯示，觀察組患者的臨床總有效率為91.67%，高于對照組患者的63.33%；觀察組患者的復發率為1.67%，明顯低于對照組患者的16.67%。表明TURBT 術后即刻給予吉西他濱灌注化療可有效提高腫瘤清除率，降低復發率。這可能是因為吉西他濱屬于胞嘧啶核苷衍生物，可有效阻斷細胞周期，在進入細胞后可以快速整合DNA、RNA，殺傷合成DNA 的S 期細胞，可有效阻斷細胞從G1期進入S 期[13]；此外，吉西他濱還具有機制獨立、抗腫瘤譜廣、不良反應少等優點[14]。在TURBT 的基礎上給予吉西他濱灌注化療，可明顯改變細胞內代謝情況，損傷腫瘤細胞DNA，促使腫瘤細胞更快凋亡。灌注化療是在直接殺傷腫瘤細胞的同時，增強化療藥物的抗腫瘤能力，與循環灌注的沖刷治療配合，可以最大限度地減少殘余腫瘤細胞數量[15-16]。在強永春和李佳[17]的研究中，接受TURBT+吉西他濱灌注化療的觀察組患者的總有效率為97.56%，高于接受TURBT+吡柔比星灌注化療的對照組的84.09%，與本研究結果接近，表明TURBT 術后即刻給予吉西他濱灌注化療可有效提高NMIBC 的臨床總有效率。

VEGF 屬于促血管內皮生長因子，作用于血管內皮細胞，發揮誘導新生血管生成的作用，血清VEGF 水平與NMIBC 患者疾病嚴重程度、復發、轉移情況均呈正相關[18]。CYFRA21-1 在健康人體中含量較低，上皮細胞癌變后，蛋白酶降解細胞角蛋白的速度會加快，導致血液中CYFRA21-1 水平升高。IGF-1 參與了細胞分化、增殖等過程，隨著惡性腫瘤的進展，血清IGF-1 水平會逐漸升高。BLCA-1 水平可以反映膀胱癌細胞的活躍程度。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者血清VEGF、CYFRA21-1、IGF-1、BLCA-1 水平均低于對照組。表明TURBT 術后即刻給予吉西他濱灌注化療可有效降低NMIBC 患者腫瘤標志物水平。這可能是因為，吉西他濱的分子量低于吡柔比星、絲裂霉素等常用化療藥物，約299 Da，使吉西他濱更容易穿透膀胱黏膜[19]。此外，吉西他濱的脂溶性較強，可以更好地滲透到腫瘤細胞中，提高腫瘤細胞中吉西他濱的藥物濃度，增強殺滅腫瘤細胞的能力，從而降低血清腫瘤標志物水平[20]。本研究結果顯示，觀察組患者的不良反應總發生率為13.33%，與對照組患者的8.33%比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。表明在TURBT 術后即刻給予吉西他濱灌注化療不會增加不良反應發生風險，安全性相對較高，患者耐受性良好。

綜上所述，NMIBC患者TURBT術后即刻給予吉西他濱灌注化療，可有效延緩疾病進展，延長生存期，降低復發率和血清腫瘤標志物水平，且安全性較高。