腮腺原發黏膜相關淋巴組織淋巴瘤合并干燥綜合征1例并文獻復習

盛津津，馬燕凌，李黎

1江漢大學醫學院，武漢 430056

2江漢大學附屬湖北省第三人民醫院腫瘤血液科，武漢 430033

淋巴瘤是指發生于淋巴系統的惡性腫瘤，也可發生于淋巴結以外的其他任何部位，發病率居血液系統惡性腫瘤首位。淋巴瘤的發病機制目前尚未明確，治療難度較大。干燥綜合征（Sj?gren syndrome，SS）是臨床上第二大自身免疫疾病，發病率僅次于風濕性關節炎[1]。近年來研究發現，SS 患者自身免疫功能異常，免疫監視能力下降，相關免疫反應產生的抗體甚至可以損傷人體正常組織，容易導致淋巴瘤的發生，該病可以作為淋巴瘤發生的危險因素，但在臨床上未引起廣泛共識。腮腺原發黏膜相關淋巴組織（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤與SS 密切相關，且由于自身免疫疾病起病的隱匿性，部分患者以淋巴瘤相關癥狀首發就診，易漏診，臨床醫師應在接診相關淋巴瘤患者時高度警惕其合并自身免疫疾病的可能，應在治療及相關預后判斷時關注SS 的活動度，這將對患者治療方案的制訂及相關預后的改善產生重大意義。本例患者病理檢查提示腮腺MALT 淋巴瘤，通過骨髓穿刺活檢及血清相關抗體檢查，確診為腮腺MALT 淋巴瘤合并SS，經過治療后隨訪3 個月患者病情穩定。

1 病歷資料

患者男，55 歲，2002年因右側腮腺腫塊于外院行腫塊切除，病理示腮腺混合瘤，當時發現白細胞計數（white blood cell，WBC）及血小板計數（platelet，PLT）減少，未進一步檢查明確病因，未行治療。2022年2月中旬無明顯誘因出現左側面頰腫物，無紅腫疼痛，不影響張口及咀嚼，無發熱盜汗，于外院口腔額面外科就診，查體見左側腮腺耳后區一3 cm×5 cm質硬可活動結節，于3月17日行“左側腮腺及腫物切除術+面神經解剖術+口腔修復膜植入術”，術前WBC為2.48×109/L，PLT為54×109/L，術中輸注血小板后復查PLT 為45×109/L。3月24日術后病理：肉眼所見，灰褐色不整形結節樣組織5.0 cm×3.0 cm×1.5 cm，多切面切開，切面見2.2 cm×1.0 cm×1.0 cm 灰褐色結節，界清。診斷：（左側）腮腺MALT 結外邊緣區淋巴瘤。免疫組化：腫瘤細胞CD20（+），CD20（陽性對照+），CD19（+），配對盒基因5（paired box gene 5，PAX5）（+），CD22（+），髓樣細胞核分化抗原（myeloid cell nuclear differentiation antigen，MNDA）（散在+），B 細胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）（+），CD43（部分+），c-myc（少許+），多發性骨髓瘤致癌蛋白1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）（散在+），CD30（約10%+），CD30（陽性對照+），κ（散在+），λ（少許+；κ﹥λ，提示輕鏈限制性表達），CD21、CD23和CD35[濾泡樹突狀細胞（follicle dendritic cell，FDC）網+]，p53（散在+，提示野生型），免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）（灶+），IgG（少許+），Ki-67 約40%，磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）（上皮+）；CD3（-），CD5（-），CD10（-），Bcl-6（-），細胞周期蛋白D1（cyclin Dl）（-），IgD（-），淋巴增強子結合因子1（lymphoid enhancer binding factor 1，LEF1）（-），CD4（-），CD8（-）；分子檢測，EB 病毒編碼的小RNA（EB virus encoded RNA，EBER）顯色原位雜交（chromogenic in situ hybridization，CISH）（-），EBER CISH（陽性對照+）（圖1）。胸片未見異常，彩超示脂肪肝，肝功能中度異常，谷丙轉氨酶207 U/L，谷草轉氨酶244 U/L，γ-谷氨酰轉移酶259 U/L。診斷為淋巴瘤（左側腮腺MALT結外邊緣區淋巴瘤）。2022年3月行正電子發射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT 示：①左腮腺淋巴瘤術后，左側腮腺區及舌體左緣代謝條片狀增高影，均考慮術后反應性改變；②雙側咽旁小淋巴結，考慮炎性淋巴結增生；③右上肺尖段微小肺大皰，左上肺微小結節考慮肉芽腫性病變，右中肺鈣化灶；④左背側胸膜鈣化影；⑤脂肪肝，肝右葉囊腫；⑥余全身顯像未見異常（圖2）。復查血液分析示：PLT 為68×109/L，WBC 為3.08×109/L。進一步行骨髓穿刺活檢，血液腫瘤免疫分型：淋巴細胞占有核細胞的16.5%，各淋巴亞群分布大致正常；原始區域細胞約占有核細胞的1.5%；單核細胞占有核細胞的6.0%，比例偏高，表型成熟；粒細胞占有核細胞的66.0%；未見明顯發育異常。骨髓細胞學：有核細胞增生活躍，未見淋巴細胞比例增高及形態明顯異常，巨核細胞產板功能欠佳，排除血液系統疾病。補體/免疫球蛋白測定：IgG 為26.89 g/L，IgA 為4.72 g/L。血小板特異性和組織相關融性：陰性。自身免疫疾病檢測：抗SSA/Ro52kD 抗體強陽性（++），抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陽性（1∶1000，+），抗SSA/Ro60kD 抗體強陽性（++）。懷疑SS。追問患者病史，訴20年前開始感口干不適，間斷飲水后緩解，伴多發齲齒呈片狀脫落，夜尿增多，間斷乏力不適，無激動時淚少、皮膚紫癲、關節痛等。眼科檢查眼底未見異常，淚膜破裂時間正常。風濕免疫科協助診治考慮診斷為SS。后患者規律使用羥氯喹200 mg 每天2 次口服，白芍總苷膠囊600 mg每天2 次口服，并規律使用利妥昔單抗注射液375 mg/m2，21 天為1 個周期，在第2 個周期后聯合腮腺部位放療，半年后行增強MRI 檢查，未見腫瘤復發及進展。

圖1 左側腮腺腫瘤組織病理圖片（HE染色，×200）

圖2 2022年3月腮腺MALT淋巴瘤患者術后PET/CT結果

2 討論

SS 主要表現為淋巴細胞浸潤外分泌腺如腮腺、頜下腺，隨著病情進展可累及全身多部位，如血液、肝臟、肺、胃腸道、皮膚等[2]。臨床上SS 的病因尚未明確，但普遍認為由于T 細胞和B 細胞的過度激活引起自身抗體和炎癥因子水平升高導致[3]。70%的SS 患者體內存在抗SSA 抗體及抗SSB 抗體[4]，50%的患者體內存在類風濕因子（rheumatoid factor，RF）。其臨床表現包括干燥癥狀（如眼干、口干）、疲勞和關節痛，約1/3 的SS 患者會出現全身并發癥，其中淋巴瘤被公認為SS 最嚴重的并發癥之一[5]。

研究證明，5%～10%的SS 患者會發展為非霍奇金淋巴瘤，其中最常見的是MALT 淋巴瘤的結外邊緣區淋巴瘤[6-7]，主要累及涎腺（腮腺和頜下腺），也可累及其他黏膜部位，如眼眶、鼻咽、胃、甲狀腺和肺，表現為腮腺增大。在這種情況下，在臨床上鑒別淋巴瘤和良性多克隆腮腺增生癥并非易事。增生通常是雙側的，淋巴瘤通常是單側的。腮腺MRI可能有助于區分腺體肥大和淋巴瘤[8-9]。非霍奇金淋巴瘤合并SS 的臨床特點是病程緩慢，腫瘤負荷小，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）和β2-微球蛋白水平正常，患者全身狀態良好。B癥狀消失，骨髓受累罕見。但在10%的患者中，后期低級別淋巴瘤可能轉化為高級別淋巴瘤，主要是彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）。而結外邊緣區淋巴瘤的無事件生存（event-free survival，EFS）被證明比MALT淋巴瘤更差[10]。

所以針對SS 合并MALT 淋巴瘤的治療方案必須個體化。對于影響外分泌腺的局限性低級別淋巴瘤患者，保守治療當然是一個合理的選擇[7]。但播散性MALT 淋巴瘤或疾病活動度高的患者，早期治療可能受益，以避免后期轉化為更具侵襲性的淋巴瘤[11]。最好的治療方案是將利妥昔單抗與烷化劑（環磷酰胺/氯苯丁胺）、氟達拉濱或苯達莫司汀聯合使用[12-13]。DLBCL 患者的治療可使用環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+強的松（CHOP）方案聯合利妥昔單抗[14]。

本例患者同時具有以上兩種疾病的特點。SS的特點：近20年來感覺口干、眼干，牙齒塊狀脫落嚴重，該患者為較典型的腮腺浸潤，反復單側腮腺持續腫大，且累及血液、肝臟，導致WBC、PLT 降低及肝功能異常；抗SSA 抗體強陽性，ANA 陽性，免疫球蛋白升高；臨床表現與實驗室檢查結果符合2016年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟原發性干燥綜合征分類標準[15]，故SS 診斷明確。對于患者的口干，應戒煙戒酒，避免使用引起口干的藥物，如阿托品等，保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發感染的可能，必要時可使用人工唾液改善癥狀。對于本例患者出現的腺體外表現，可給予糖皮質激素、免疫抑制劑積極治療，植物制劑的使用如白芍總苷可用于輕癥患者改善干燥癥狀。本例患者選用羥氯喹200 mg 每天2 次口服，白芍總苷膠囊600 mg 每天2 次口服，待后續視病情變化再進行調整。淋巴瘤的特點：結合術后病理及免疫組化確診為腮腺MALT 淋巴瘤。針對淋巴瘤，利妥昔單抗的應用可改善患者的腺體外癥狀[16-17]，本例患者使用利妥昔單抗注射液375 mg/m2，21 天為1 個周期，并采用腮腺部位放療以減少復發并獲得更好的療效[18]。對于原發性SS 合并低級別非霍奇金淋巴瘤，保守治療是一個合理的選擇[11]。該患者合并MALT 淋巴瘤，相較于其他類型的淋巴瘤預后佳，但易復發及遠處轉移。相關研究顯示，SS 合并腮腺MALT 淋巴瘤患者復發率高達25%～35%[19]。而治療后相關指標的監測值得重視，MALT 淋巴瘤容易在EB 病毒的作用下轉變為惡性程度更高的DLBCL，應在后續治療中關注患者EB病毒感染情況，以早期發現疾病轉變[11,19]。為盡量減少本例患者后期轉化為DLBCL 的可能性，前期已積極使用抗風濕及調節代謝的藥物治療，規律使用利妥昔單抗靶向治療，行腮腺部位放療降低復發風險，后期針對該患者應進行長期隨訪，擬治療結束后3 個月內每4～6 周復查血常規及生化指標，如病情穩定，之后每半年復查1 次，并定期復查及隨訪。

原發性SS 患者發生淋巴瘤的風險是健康人群的8.7～44.0 倍[20]。而在中國，SS 患者發生非霍奇金淋巴瘤的風險是健康人群的48.1 倍，20%的SS 患者的死亡是由非霍奇金淋巴瘤所致[21-22]。回顧既往文獻報道，分析SS 合并淋巴瘤的情況，原發性SS 患者發病隱匿，病情進展緩慢，患者通常在確診SS 7.5～14.0年后才發展為惡性淋巴瘤[23]。大多數患者口干、眼干等SS 相關癥狀早于淋巴瘤出現，以淋巴瘤相關表現為首發癥狀就診的SS 患者雖較為少見，但由于SS 起病隱匿、臨床表現較為多樣，部分患者以淋巴結腫大、進行性消瘦及反復發熱等為首發癥狀就診，這導致SS 極易被漏診[18,24]。自身免疫疾病的篩查與淋巴瘤的治療及預后息息相關，臨床醫師應加強自身免疫疾病與淋巴瘤的相關認識，避免漏診。對于自身免疫疾病相關淋巴瘤的治療也應根據病情按照個體化治療原則，參考患者一般情況、相關疾病活動度、分期、分型制訂治療方案以獲得更好的療效及預后。