血漿外泌體攜帶非編碼RNA影響精神分裂癥小鼠葉皮層錐體神經(jīng)元突觸活動(dòng)的作用機(jī)制

王志超 吳 桐 孫正海 王宇晨 李 平 崔光成

1）齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)術(shù)理論研究部，黑龍江 齊齊哈爾 161000 2）齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，黑龍江 齊齊哈爾 161000

精神分裂癥是最常見(jiàn)的精神障礙，是一種慢性精神疾病，患者的病死率是普通人群的2～4倍，遺傳和環(huán)境因素增加了患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)［1］。多數(shù)情況下，社會(huì)和職業(yè)衰退仍是病因?qū)W和治療上的挑戰(zhàn)［2］。精神分裂癥影響早期大腦發(fā)育，表現(xiàn)為精神癥狀（如幻覺(jué)、妄想和組織紊亂）及動(dòng)機(jī)和認(rèn)知功能障礙的組合［3］。因此，了解精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制，尋求潛在分子治療靶點(diǎn)具有重要臨床意義。

精神分裂癥大腦功能的變化發(fā)生在額葉皮質(zhì)的不同區(qū)域，最終可能通過(guò)大規(guī)模大腦網(wǎng)絡(luò)之間的干擾相互作用［2］，此外，有研究發(fā)現(xiàn)前額皮質(zhì)中相關(guān)分子的改變可能導(dǎo)致精神分裂癥患者認(rèn)知缺陷［4］。已有研究證實(shí)，精神分裂癥患者大腦皮層樹(shù)突棘的密度和錐體神經(jīng)元的平均體面積減少［5］，且精神分裂癥中錐體神經(jīng)元的功能障礙可能部分是由于miRNAs表達(dá)的改變而導(dǎo)致基因網(wǎng)絡(luò)功能的協(xié)同失調(diào)所介導(dǎo)的［5］。因此，miRNAs 可能在參與精神分裂癥方面發(fā)揮重要作用。有報(bào)道稱外泌體可通過(guò)傳遞小分子至神經(jīng)元中對(duì)其功能產(chǎn)生一定影響［6-7］。血漿中的因子水平與精神分裂癥有關(guān)［8］，但關(guān)于血漿外泌體中的miRNAs對(duì)精神分裂癥的影響仍不清楚。

為更好了解精神分裂癥發(fā)病機(jī)制，尋求潛在分子治療靶點(diǎn)，構(gòu)建了精神分裂癥小鼠模型，取其額皮質(zhì)組織和血漿外泌體進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，結(jié)合精神分裂癥小鼠相關(guān)GEO 芯片數(shù)據(jù)集分析，探究血漿外泌體中的miRNAs參與精神分裂癥的可能分子機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 RNA 提取和測(cè)序收集精神分裂癥小鼠和正常小鼠前額皮質(zhì)組織和血漿外泌體，使用Trizol試劑（15596026，Invitrogen，Car，Cal，USA）分離總RNA。用Nanodrop2000分光光度計(jì)（1011U，nanodrop，USA）儀器測(cè)定RNA樣品濃度和純度。滿足以下要求的總RNA 樣品用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)：RNA 完整性指數(shù)（RIN）≥7.0，28S∶18S比率≥1.5。

測(cè)序文庫(kù)由CapitalBio Technology（中國(guó)北京）生成并測(cè)序。每個(gè)樣品總共使用5 μg RNA。簡(jiǎn)要地說(shuō)，使用Ribo- ZeroTM磁性試劑盒（MRZE706，Epicentre Technologies，麥迪遜，威斯康星州，USA）去除總RNA 中核糖體RNA（rRNA）。NEB Next Ultra RNA 文庫(kù)制備試劑盒（#E7775，NEB，USA）用于Illumina 并構(gòu)建用于測(cè)序的文庫(kù)。然后在NEB Next第一鏈合成反應(yīng)緩沖液（5×）中將RNA片段化成長(zhǎng)度約為300 個(gè)堿基對(duì)（bp）的片段。利用逆轉(zhuǎn)錄酶引物和隨機(jī)引物合成第一鏈cDNA，并在dUTP Mix（10×）的第二鏈合成反應(yīng)緩沖液中合成第二鏈cDNA。cDNA 片段的末端修復(fù)，包括添加ployA 尾和連接測(cè)序接頭。連接Illumina 測(cè)序接頭后，使用USER Enzyme（#M5508，NEB，USA）消化cDNA的第二條鏈，以構(gòu)建鏈特異性文庫(kù)。擴(kuò)增文庫(kù)DNA，純化文庫(kù)并通過(guò)PCR富集。然后，通過(guò)Agilent 2100對(duì)文庫(kù)進(jìn)行鑒定，并使用KAPA 文庫(kù)定量試劑盒（KK4844，KAPA Biosystems，USA）對(duì)其進(jìn)行定量。最后，在NextSeqCN500（Illumina，USA）測(cè)序儀上進(jìn)行配對(duì)末端測(cè)序［9］。

1.2 測(cè)序數(shù)據(jù)質(zhì)量控制和參考基因組比對(duì)使用FastQC 軟件v0.11.8（www.bioinformatics.babraham.ac.uk）檢查原始測(cè)序數(shù)據(jù)的配對(duì)末端reads 的質(zhì)量。使用Cutadapt 軟件1.18（www.bioinformatics.babraham.ac.uk）進(jìn)行原始數(shù)據(jù)的預(yù)處理：去除Illumina 測(cè)序接頭和poly（A）尾序列，通過(guò)perl 腳本去除N 含量超過(guò)5%的reads，使用FASTX Toolkit 軟件0.0.13（http：//hannonlab.cshl.edu/fastx_toolkit/）提取70%堿基質(zhì)量在20 以上的reads，使用BBMap 軟件（https：//sourceforge.net/projects/bbmap/）對(duì)雙端序列進(jìn)行修復(fù)，最后通過(guò)hisat2 軟件（0.7.12）將過(guò)濾后的高質(zhì)量reads片段裸鼠參考基因組進(jìn)行比對(duì)［9］。

1.3 GEO 芯片數(shù)據(jù)下載從GEO（Gene Expression Omnibus）數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）下載小鼠精神分裂癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)集GSE111708、GSE108925 和 GSE189821，其 中GSE111708 數(shù)據(jù)集包括3 個(gè)對(duì)照小鼠和6 個(gè)精神分裂癥小鼠前額皮質(zhì)組織樣本；GSE108925 數(shù)據(jù)集包括6 個(gè)對(duì)照小鼠和6 個(gè)精神分裂癥小鼠前額皮質(zhì)組織樣本；GSE189821 數(shù)據(jù)集包括12 個(gè)對(duì)照小鼠和12個(gè)精神分裂癥小鼠前額皮質(zhì)組織樣本［10］。所有數(shù)據(jù)類型均為FPKM（Fragment Per Kilobase Million）數(shù)據(jù)，芯片注釋信息來(lái)自Gencode 數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.gencodegenes.org/human/）。采用perl語(yǔ)言對(duì)3個(gè)芯片數(shù)據(jù)集進(jìn)行合并，并使用sva 的中combat 包（http：//www.bioconductor.org/）對(duì)樣本進(jìn)行批次矯正，合并后共21 個(gè)對(duì)照小鼠前額皮質(zhì)組織樣本和24 個(gè)精神分裂癥小鼠前額皮質(zhì)組織樣本。

1.4 差異表達(dá)基因的篩選采用R 軟件“l(fā)imma”包（https：//bioconductor.org/packages/limma/）對(duì)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)和GEO 數(shù)據(jù)集進(jìn)行基因差異表達(dá)分析，采用FDR（false discovery rate）法對(duì)差異P值進(jìn)行矯正，以FDR ＜0.05，|logFC|＞1為差異基因篩選閾值，獲取顯著差異表達(dá)基因。分別使用R 軟件“pheatmap”包（http：//www.bioconductor.org/help/search/index.html？q=pheatmap/）和“ggplot2”包（http：//www.bioconductor.org/help/search/index.html？q=ggplot2/）繪制熱圖和火山圖，2 組間數(shù)據(jù)比較采用wilcox.test 分析）［11］，所有分析均在R version 4.2.1（R Foundation for Statistical Computing）版本上進(jìn)行。

1.5 GO 和KEGG 功能富集分析用R 語(yǔ)言“ClusterProfiler”包對(duì)差異基因進(jìn)行GO 和KEGG 富集分析，其中GO富集分析包括生物學(xué)過(guò)程（biologicalprocess，BP）、細(xì)胞成分（cellular component，CC）、分子功能（molecular function，MF）3 個(gè)層面的分析，以P＜0.05為篩選條件。KEGG富集分析，以P＜0.05為顯著富集篩選條件分析差異基因主要富集的細(xì)胞功能和信號(hào)通路［12］。

1.6 構(gòu)建miRNAs- 靶基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)通過(guò)TargetScan 數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.targetscan.org/）檢索miR-146a-5p下游靶基因，與差異表達(dá)的mRNAs取交集獲取miRNAs-靶基因?qū)Γ褂肅ytoscape v3.6.0軟件對(duì)miRNAs-靶基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化和映射［13］。

2 結(jié)果

2.1 基于全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析精神分裂癥相關(guān)基因主要富集于突觸調(diào)節(jié)功能精神分裂癥是一種慢性精神疾病，影響早期大腦發(fā)育，表現(xiàn)為精神癥狀（如幻覺(jué)、妄想和組織紊亂）及動(dòng)機(jī)和認(rèn)知功能障礙的組合［3］。已有研究報(bào)道前額皮質(zhì)中相關(guān)分子的改變可能導(dǎo)致精神分裂癥患者認(rèn)知缺陷［4］。為更好了解精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制，尋求潛在分子治療靶點(diǎn)，進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析。

將測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行差異分析，共獲得1 549個(gè)差異表達(dá)基因（圖1A、B）。進(jìn)一步對(duì)差異基因進(jìn)行GO 和KEGG富集分析，探究其在精神分裂癥中主要富集的功能與通路。其中，GO功能富集分析發(fā)現(xiàn)（圖1C），這些基因在BP 中主要富集在axonogenesis、negative regulation of cell cycle 和regulation of chromosome organization等條目；在CC中富集在actin cytoskeleton、postsynaptic specialization 和neuron to neuron synapse等條目；在MF中主要富集在ATPase activity和enzyme activator activity 條目。KEGG 通路富集分析發(fā)現(xiàn)（圖1D），這些基因主要在Relaxin signaling pathway、Cortisol synthesis and secretion、RNA polymerase 和Glutamatergic synapse相關(guān)通路上富集。

精神分裂癥相關(guān)基因主要在突觸調(diào)節(jié)相關(guān)功能和通路上富集，精神分裂癥的發(fā)生可能與葉皮層錐體神經(jīng)元突觸活動(dòng)有關(guān)。

2.2 GEO 數(shù)據(jù)分析精神分裂癥相關(guān)基因與神經(jīng)元退化相關(guān)為進(jìn)一步探究精神分裂癥的致病機(jī)制，通過(guò)獲取精神分裂癥小鼠相關(guān)GEO 芯片數(shù)據(jù)（GSE111708、GSE108925和GSE189821）擴(kuò)大樣本量，所有樣本均為小鼠前額皮質(zhì)組織，control 組為對(duì)照小鼠，treat 組為精神分裂癥小鼠模型。首先，將GSE111708、GSE108925 和GSE189821 芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行合并和批次矯正，隨后對(duì)整合的數(shù)據(jù)進(jìn)行差異分析，共獲得60個(gè)差異基因（圖2A）。

圖2 精神分裂癥相關(guān)GEO芯片數(shù)據(jù)差異和KEGG富集分析Figure 2 Differential analysis and KEGG enrichment analysis of schizophrenia-related GEO microarray data

進(jìn)一步對(duì)差異基因進(jìn)行KEGG富集分析發(fā)現(xiàn)（圖2B），這些基因主要在Oxidative phosphorylation、Alzheimer’s disease 和Pathways of neurodegeneration-multiple diseases 相關(guān)通路上富集。精神分裂癥相關(guān)基因可能與神經(jīng)元退化相關(guān)，且有研究報(bào)道精神分裂癥患者大腦皮質(zhì)樹(shù)突棘的密度和錐體神經(jīng)元的平均體面積減少［5］。因此，推測(cè)精神分裂癥的致病機(jī)制可能是通過(guò)某種分子調(diào)控機(jī)制影響疾病相關(guān)基因的表達(dá)改變，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元退化，影響神經(jīng)元突觸活動(dòng)，最終促進(jìn)精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展。

2.3 血漿外泌體可能通過(guò)將miR-146a-5p傳至葉皮層錐體神經(jīng)元中促進(jìn)小鼠精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展已有研究報(bào)道精神分裂癥中錐體神經(jīng)元的功能障礙可能部分是由于miRNAs 表達(dá)的改變而導(dǎo)致基因網(wǎng)絡(luò)功能的協(xié)同失調(diào)所介導(dǎo)的［5］。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)外泌體可通過(guò)傳遞小分子至神經(jīng)元中對(duì)其功能產(chǎn)生一定影響［6-7］。

對(duì)精神分裂癥模型鼠的前額皮質(zhì)組織和血漿來(lái)源外泌體分別進(jìn)行miRNAs 測(cè)序，差異分析顯示（圖3A、B），在前額皮質(zhì)組織中共獲得164個(gè)差異表達(dá)的miRNAs，在血漿外泌體中共獲得5 個(gè)差異表達(dá)的miRNAs。兩者取交集后，將目標(biāo)miRNAs鎖定于miR-146a-5p（圖3C）。miRNAs 測(cè)序數(shù)據(jù)顯示（圖3D、E），miR-146a-5p在前額皮質(zhì)組織和血漿來(lái)源外泌體中均為高表達(dá)，且有文獻(xiàn)報(bào)道m(xù)iR-146a-5p在神經(jīng)退行性疾病中高表達(dá)［14］。

圖3 精神分裂癥小鼠模型血漿外泌體和前額皮質(zhì)組織中miR-146a-5p 的表達(dá)水平Figure 3 Expression levels of miR- 146a- 5p in plasma exosomes and prefrontal cortex tissues in a mouse model of schizophrenia

miR-146a-5p 可能通過(guò)血漿來(lái)源外泌體傳遞至葉皮層錐體神經(jīng)元中，進(jìn)而導(dǎo)致基因網(wǎng)絡(luò)功能的協(xié)同失調(diào)，從而促進(jìn)精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展。

2.4 miR-146a-5p可能通過(guò)調(diào)控11個(gè)差異表達(dá)的靶基因參與精神分裂癥發(fā)生和發(fā)展miR-146a-5p 導(dǎo)致基因網(wǎng)絡(luò)功能的協(xié)同失調(diào)可能是參與調(diào)控精神分裂癥的關(guān)鍵，因此通過(guò)TargetScan 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索miR-146a-5p可能調(diào)控的下游靶點(diǎn)，共得到161個(gè)靶基因，將這些靶基因與精神分裂癥小鼠前額皮質(zhì)組織中低表達(dá)的差異基因取交集，結(jié)果顯示共11 個(gè)靶基因在精神分裂癥小鼠前額皮質(zhì)組織中低表達(dá)（圖4A～B）。通過(guò)Cytoscape 對(duì)miRNAs-靶基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化（圖4C）。

圖4 基于TargetScan數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建miR-146a-5p-靶基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)Figure 4 Construction of miR- 146a- 5p- target gene regulatory network based on TargetScan database

2.5 miR-146a-5p 可能通過(guò)抑制Notch 信號(hào)通路介導(dǎo)的突觸活動(dòng)促進(jìn)小鼠精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展為進(jìn)一步挖掘miR-146a-5p 促進(jìn)精神分裂癥發(fā)生和發(fā)展的下游調(diào)控通路，對(duì)miR-146a-5p 的11 個(gè)靶基因進(jìn)行GO和KEGG富集分析，探究其在精神分裂癥中主要富集的功能與通路。GO 功能富集分析顯示，這些基因在BP中主要富集在axonogenesis、dendrite development、dendrite morphogenesis 和 axon guidance 等條目；在CC 中富集在glutamatergic synapse 條目（圖5A）。miR-146a-5p 主要通過(guò)調(diào)控神經(jīng)元突觸活動(dòng)促進(jìn)精神分裂癥進(jìn)展。

圖5 miR-146a-5p下游靶基因的GO和KEGG富集分析Figure 5 GO and KEGG enrichment analysis of miR-146a-5p downstream target genes

KEGG 通路富集分析顯示，這些基因主要富集在Notch 信號(hào)通路條目上（圖5B），且有研究報(bào)道Notch信號(hào)通路可上調(diào)編碼促進(jìn)神經(jīng)元生存和可塑性的蛋白質(zhì)的基因，Notch1突變小鼠表現(xiàn)出與神經(jīng)元突觸可塑性受損一致的學(xué)習(xí)和記憶缺陷［15］。因此，推測(cè)miR-146a-5p可能通過(guò)靶向調(diào)控Notch1 抑制Notch 信號(hào)通路介導(dǎo)的小鼠葉皮層錐體神經(jīng)元突觸活動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)小鼠精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展。

3 討論

本研究中，通過(guò)構(gòu)建精神分裂癥小鼠模型，取其前額皮質(zhì)組織進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，共獲得1 549個(gè)差異表達(dá)基因。進(jìn)一步對(duì)差異基因進(jìn)行GO 和KEGG富集分析發(fā)現(xiàn)，這些基因主要在突觸調(diào)節(jié)相關(guān)功能和通路上富集，推測(cè)精神分裂癥的發(fā)生可能和葉皮層錐體神經(jīng)元突觸活動(dòng)有關(guān)。已有文獻(xiàn)報(bào)道，精神分裂癥被認(rèn)為是由于神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題導(dǎo)致突觸傳遞和可塑性功能不正常［16］，在神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)元突觸功能受損［17］，突觸活性可增加神經(jīng)元對(duì)有害條件的抗性［18］，由此可見(jiàn)，突觸在神經(jīng)元退行性疾病和精神分裂癥中發(fā)揮重要作用，探究突觸調(diào)節(jié)相關(guān)通路就是突破精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，因此，本研究發(fā)現(xiàn)為揭示精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

為進(jìn)一步探究精神分裂癥的致病機(jī)制，通過(guò)GEO 數(shù)據(jù)庫(kù)獲取精神分裂癥小鼠相關(guān)數(shù)據(jù)集（GSE111708、GSE108925 和GSE189821），共獲得60個(gè)差異基因，這些基因主要在Oxidative phosphorylation、Alzheimer’s disease 和Pathways of neurodegeneration-multiple diseases 相關(guān)通路上富集。以上結(jié)果表明，精神分裂癥相關(guān)基因可能與神經(jīng)元退化相關(guān)，且已有研究報(bào)道精神分裂癥患者大腦皮質(zhì)樹(shù)突棘的密度和錐體神經(jīng)元的平均體面積減少［5］，故推測(cè)精神分裂癥的致病機(jī)制可能是通過(guò)某種分子調(diào)控機(jī)制影響疾病相關(guān)基因的表達(dá)改變，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元退化，影響神經(jīng)元突觸活動(dòng)，最終促進(jìn)疾病的發(fā)生和發(fā)展。本研究進(jìn)一步證實(shí)神經(jīng)元突觸活動(dòng)在精神分裂癥中具有重要研究?jī)r(jià)值。

對(duì)精神分裂癥模型鼠的前額皮質(zhì)組織和血漿來(lái)源外泌體分別進(jìn)行miRNAs測(cè)序，差異分析后兩者取交集，最終將目標(biāo)miRNAs 鎖定于miR-146a-5p。miRNAs 測(cè)序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，miR-146a-5p 在前額皮質(zhì)組織和血漿來(lái)源外泌體中均為高表達(dá)，且有文獻(xiàn)報(bào)道，miR-146a-5p 在神經(jīng)退行性疾病中高表達(dá)［14］。以上結(jié)果表明，miR-146a-5p可能通過(guò)血漿來(lái)源外泌體傳遞至葉皮層錐體神經(jīng)元中，進(jìn)而導(dǎo)致基因網(wǎng)絡(luò)功能的協(xié)同失調(diào)，促進(jìn)精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展。有學(xué)者研究了成年小鼠大腦13個(gè)不同區(qū)域的miRNAs 表達(dá)譜，檢測(cè)到44 個(gè)組織特異性富集的miRNAs，表明miRNAs 可能與各大腦區(qū)域的特定功能相關(guān)［19］。大量研究表明，miRNAs可用于開(kāi)發(fā)精神分裂癥的診斷工具，如miR-130b和miR-193a-3p的上調(diào)是一種精神分裂癥的狀態(tài)非依賴性生物標(biāo)志物［20-21］。本次研究擴(kuò)寬了miRNAs參與調(diào)控精神分裂癥的研究方向，首次嘗試從血漿來(lái)源外泌體中的miRNAs 入手研究miRNAs對(duì)精神分裂癥的影響。

通過(guò)TargetScan數(shù)據(jù)庫(kù)檢索miR-146a-5p可能調(diào)控的下游靶點(diǎn)，共得到161個(gè)靶基因。將這些靶基因與精神分裂癥小鼠前額皮質(zhì)組織中低表達(dá)的差異基因取交集，發(fā)現(xiàn)共有11 個(gè)靶基因在精神分裂癥小鼠前額皮質(zhì)組織中低表達(dá)，且這些基因富集在Notch信號(hào)通路上，主要參與調(diào)控神經(jīng)元突觸活動(dòng)，推測(cè)miR-146a-5p可能通過(guò)靶向調(diào)控Notch1抑制Notch信號(hào)通路介導(dǎo)的小鼠葉皮層錐體神經(jīng)元突觸活動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)小鼠精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展。研究報(bào)道，Notch信號(hào)通路可上調(diào)編碼促進(jìn)神經(jīng)元生存和可塑性的蛋白質(zhì)的基因，Notch1 突變小鼠表現(xiàn)出與神經(jīng)元突觸可塑性受損一致的學(xué)習(xí)和記憶缺陷［15］，但目前關(guān)于Notch1在精神分裂癥中的研究少之甚少。本研究中基于精神分裂癥小鼠全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)和GEO數(shù)據(jù)分析，首次發(fā)現(xiàn)miR-146a-5p 可能通過(guò)調(diào)控Notch 信號(hào)通路介導(dǎo)的小鼠葉皮層錐體神經(jīng)元突觸活動(dòng)影響小鼠精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展，為了解精神分裂癥的發(fā)生機(jī)制和尋找潛在治療靶點(diǎn)提供新的思路。

血漿來(lái)源外泌體中的miR-146a-5p 可能通過(guò)傳遞至葉皮層錐體神經(jīng)元中靶向調(diào)控Notch1，進(jìn)而抑制Notch 信號(hào)通路介導(dǎo)的小鼠葉皮層錐體神經(jīng)元突觸活動(dòng)，最終促進(jìn)小鼠精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展。本研究利用GEO芯片數(shù)據(jù)和精神分裂癥小鼠模型全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)得到以上結(jié)果，依據(jù)充分，但缺乏基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)和臨床驗(yàn)證，后續(xù)在條件允許情況下，會(huì)在細(xì)胞、動(dòng)物和臨床水平進(jìn)一步驗(yàn)證以上結(jié)論。