腸道微生物對雞免疫功能的影響綜述

岑明珠　張宇煊　鄭朝軍　歐建存　丘婷　林樹茂　張輝華

摘要：雞腸道微生物群是一個龐大又復雜的生態系統，其內的基因可能比宿主自身多100倍，雞腸道微生物在機體內參與營養物質的吸收與消化，維持腸道內穩態有利于機體健康生長，同時也是維持機體內環境穩態的先天性防御屏障。由此可見，雞腸道微生物的聚集可對其機體各系統產生深遠的影響，尤其是腸道免疫系統，即天然免疫（innate immunity）和適應性免疫（adaptive immunity）。雞肉是人類高效生產蛋白質的主要提供者之一，因此雞腸道健康問題的解決迫在眉睫。另外，當前抗生素在國內外全面禁用，因此深入了解腸道微生物對家禽免疫的影響十分重要。本文主要闡述了腸道微生物對雞免疫功能的影響，包括腸道微生物的建立、影響雞腸道微生物的因素、腸道微生物群的環境因素以及家禽的免疫系統等，并進一步從腸道微生物對各種免疫細胞的調節作用和代謝產物（短鏈脂肪酸、膽汁酸及色氨酸）等腸道微生物代謝物對機體免疫細胞的調控作用及作用機制等方面闡述腸道微生物對雞免疫功能的影響。旨在為未來研究疾病易感性、疫苗應答、家禽健康和生產力等方面提供參考。

關鍵詞：雞；腸道微生物；腸道免疫系統；免疫細胞；代謝產物

中圖分類號：S831.5文獻標志碼：A文章編號：1002-1302（2023）11-0010-10

腸道是機體與外界環境接觸最密切的組織，其不僅僅是消化器官，還是體內最大的免疫器官。腸道中存在著一個由龐大而復雜的微生物群組成的微生態系統，研究表明這一微生態系統中每一種微生物都有2 000個基因，組成了200萬個基因，這比雞的估計基因數量（大約17 000個）多100倍［1］。研究表明，與哺乳動物相比，雞腸道較短，食物在其中的保留時間不超過3.5 h，因此雞腸道微生物群的微生物多樣性與其他動物相比較低［2］。Wei等通過對雞腸道微生物進行宏基因組數據分析共發現900個種水平的分類操作單元（OTUs），13個門和117個屬，其中：門類以厚壁菌門（70%）、擬桿菌門（123%）和變形菌門（9.3%）為主，占總微生物90%以上，主要是厭氧菌；而屬類以梭狀芽孢桿菌屬、反胃球菌屬、乳桿菌屬和擬桿菌屬為主［3］。

腸道微生物受到日齡、日糧和飼養環境等的影響，并與宿主形成共生關系。近年來，隨著高通量測序技術等研究手段的不斷發展進步，腸道微生物對宿主免疫的調控研究取得了很大突破［2］。在養殖中，保持雞的腸道菌群正常是提高效益的前提和保障。當前由于飼用抗生素的禁止使用，導致我國家禽生產中家禽腸道健康問題突出，腸道健康受到家禽生產人員的極大關注。本文將重點對腸道微生物在家禽免疫調控方面的影響進行綜述。

1影響雞腸道微生物的因素

1.1日齡

在胚胎時期，雞腸道內幾乎不含微生物，出雛1 h 后，糞鏈球菌和大腸桿菌在雛雞盲腸定殖并在 3 d 內逐漸充滿整個腸道［4］。雛雞采食4 h后，乳桿菌開始在嗉囊和盲腸定殖并在24 h內遍布十二指腸、回腸和盲腸。出雛3 d后，鏈球菌、乳桿菌、大腸桿菌和腸球菌等遍布整個腸道，腸道微生物群體初步涌現。2周內，雛雞開始建立穩定的微生物區系，其中糞鏈球菌和大腸桿菌為主要的微生物，之后隨著日齡增長，乳桿菌逐漸成為優勢菌。盲腸微生物發育滯后于小腸，需5～7周才建立穩定的微生物區系，主要為糞鏈球菌、梭菌屬、腸桿菌等［4］。隨著雞腸道的成熟，腸道微生物從單一結構逐漸形成一個復雜的體系，對雞的生長性能和免疫等都起到非常重要的作用。

研究表明，微生物可通過母雞輸卵管或蛋殼的孔從環境中獲得［5］。孵化后，腸道微生物的豐度和多樣性在后續的生長過程中增加，并在頭幾周增加最多［6］。而微生物群組成的個體差異隨著雞齡的增加反而減少［7］。研究發現，1 d的雛雞就已經在腸道中定殖（入?。┝宋⑸锶郝洌?］。Oakley等以肉雞盲腸為例，發現在肉雞雛雞孵化后7 d，微生物群以3個屬（黃桿菌屬、假毛癬菌和毛螺菌屬序列型）為主，占所有序列的50%以上。孵化后21 d，糞桿菌屬占優勢，并一直保持到孵化后42 d，此時玫瑰桿菌變得更加突出，并重新出現毛螺菌屬序列類型［9］。在蛋雞中，Kers等也進行了相關闡述，即在第0天蛋雞體內的變形菌數量最多，而從第7天開始，厚壁菌門在蛋雞中也成為最豐富的門［7］。Ballou等則通過研究發現，第0天蛋雞蛋白桿菌的相對豐度在85%以上，而在肉雞中該門僅占約30%和5%［8］。

1.2品種

宿主的遺傳背景被認為是可能影響腸道菌群組成的一個因素［10］。肉雞和蛋雞之間存在著相當大的生理差異。蛋雞和肉雞腸道組織在絨毛高度、絨毛寬度和隱窩深度方面的形態差異影響腸道吸收面積，并與肉仔雞較高的體質量有關。此外，Simon等研究表明，肉雞回腸中免疫球蛋白A（slgA）、免疫球蛋白M（slgM）和免疫球蛋白Y（slgY）的表達高于蛋雞［11］。肉雞和蛋雞在腸道生理和免疫系統發育方面的這些差異可能會影響微生物群組成。Han等研究發現，不同品種雞的局部免疫發展和共生菌定殖模式存在差異，這些差異明顯改變了接種彎曲桿菌的結果［10］。同樣地，火雞和家雞在品種上存在較大差異，在其進化過程中，可能會導致腸道微生物菌落結構與組成發生變化。研究表明梭菌屬、瘤胃球菌屬、乳桿菌屬和多形擬桿菌屬４個屬共同存在于火雞和家雞中，但豐度卻存在較大的差異，差異分析發現菌落相似性僅為16%。

除了不同雞品種之間的差異，同一種雞品種之間也存在差異。以肉雞為例，Kim等研究發現，20 d Cobb肉雞回腸內容物中存在Ross肉雞回腸中沒有的類桿菌，而Ross肉雞回腸內容物中卻發現了Cobb肉雞回腸不存在的放線菌［12］。Nakphaichit等研究發現，21、25 d的Ross肉雞存在放線桿菌但缺乏類桿菌［13］。相反地，Mohd Shaufi等研究發現，23 d 的Cobb肉雞沒有放線桿菌但存在類桿菌［14］。除此外，在某些肉雞品種中，低飼料轉化率（FCR）品系和高FCR品系之間也有區別。研究表明，與FCR高的肉雞品系相比，FCR低的肉雞品系顯示出較高的乳桿菌數量［15］。

1.3性別

在家禽中，性別差異表現在不同的生產系統中，因為蛋雞群主要由母雞組成，而在肉雞群中，雄性和雌性通常一起飼養。肉雞雄性通常比肉雞雌性具有更高的生長速率和更低的FCR。雄性和雌性肉雞之間的細菌群落差異也受到非生長相關因素的影響，因為在第21天之前未觀察到生長率的差異，但在第3天時腸道微生物群組成的差異就已經顯示出來。Lumpkins等利用變性梯度凝膠電泳（DGGE）技術對肉雞的腸道微生物群落進行研究，發現其在雄性和雌性中的相似性不超過30%［16］。另外，Torok等利用定量PCR對22、42 d雄性肉雞和雌性肉雞盲腸中的微生物進行比較，結果表明，盲腸中的唾液乳桿菌、卷曲乳酸桿菌和大腸桿菌的豐度存在差異［17］。Zhao等在56 d，體質量相差10倍的雞雙向選擇家系中選擇60羽，對其腸道微生物進行高通量測序，檢測到190個微生物菌種，其中68個菌種受不同家系和性別影響有明顯差異［18］。

1.4腸段

Xiao等通過16S rRNA擴增子測序研究雞不同腸段部位微生物的組成情況，發現不同腸段微生物的組成也有所差異［19］。雞的腸道消化道可分為幾段，每一段都有各自的特點，腸道內的微生物群落數目龐大且相對穩定，同時菌群的多樣性保證了腸道生物區系平衡［20］。禽胃內因有胃酸使微生物的數量較少，十二指腸腸段較短，微生物菌群很少出現在十二指腸內，食糜很快進入盲腸。而空腸、回腸微生物數量較多，主要菌群為乳桿菌、雙歧桿菌和擬桿菌，其次是消化球菌和彎曲桿菌。盲腸是一端封閉的結構，其中的微生物數量含量最多，對內容物儲存時間也更長。這些腸段在所含的氣體、pH值、日糧和水分含量上存在差異。不同的腸段為不同的微生物定殖提供了不同的選擇。

Broom等分析盲腸序列時發現，其中的主要門類是厚壁菌門（78%）、擬桿菌門（11%）和變形菌門［21-22］。在厚壁菌門中發現了31個屬，其中只有瘤胃球菌屬、梭狀芽孢桿菌屬和真細菌屬占序列總數的5%以上，而擬桿菌門的主要代表是擬桿菌（40%）［3］。在變形菌門中，主要屬為脫硫菌、大腸桿菌、志賀氏菌和奈瑟菌［3］。盲腸中以厚壁菌門和擬桿菌門為主，表明微生物群在利用尿酸循環氮、生產必需氨基酸和消化非淀粉多糖中有著重要作用，刺激斷鏈脂肪酸（SCFA）產生［6］。雞腸段不同位置之間的微生物差異可能是因為不同腸段在分化中功能的差異，也有可能是宿主在選擇先天性或適應性免疫應答介導后的結果。

1.5母源抗體

微生物群的組成也可能受到通過卵黃提供的母源抗體的影響。Hamal等都對此進行了研究，并發現直到孵化后2周，母源抗體都可以對雛雞提供保護，防止某些病原體的定殖，影響小雞的腸道微生物群［23］。

2影響雞腸道微生物群的環境因素

2.1飼糧組成

飼養動物生命的維持、繁殖以及活動均需要各種營養，其營養除了種類不同以外，還因成長、產蛋等不同的生理狀況而有所差異，溫度、濕度等環境條件以及疾病等的外界環境也會對飼養動物的營養需求有所影響［24］。飼料中的主要營養成分包括蛋白質、脂肪、碳水化合物、維生素以及礦物質五大類，根據其作用可歸納為3類：（1）供給動物熱能，如脂肪、碳水化合物、蛋白質；（2）構成動物體成分，如蛋白質、礦物質；（3）調節動物生理機能，如礦物質和維生素。不同的日糧（包括日糧添加劑）對腸道微生物群也有不同影響。由于抗生素抗藥性及對人體的影響，非抗生素化學添加劑逐漸被重視起來。據研究發現，有機砷類不但能刺激動物生長，而且有較廣的抗菌作用，同時對腸道寄生蟲、血原蟲也有一定的抑制作用。飼料中添加益生菌和消化酶等消化促進劑能在機體內具有更強的消化作用。益生菌能在腸內產生大量乳酸或抗菌性物質，既可抑制有害菌，幫助肝臟解毒，又可以防止有害菌損耗腸內的維生素B1［25］；消化酶添加劑可補充家禽內源性消化酶不足，消除飼料中的抗營養因子，降低腸道內容物的黏稠度，促進消化。Fonseca等研究發現，日糧中添加益生菌對生產性能有影響，雞腸道內容物的pH值在1、7、18日齡有所降低，同時也會增加回腸絨毛的高度，從而顯著降低致病菌的定殖［26］。胥彩玉等研究發現，日糧中添加丁酸梭菌能顯著降低肉仔雞盲腸中大腸桿菌、沙門氏菌、產氣莢膜梭菌的數量，同時顯著增加乳桿菌和雙歧桿菌數量［27］。

日糧的攝取時間對腸道微生物也有影響，孵化后首次攝入日糧后，可以觀察到雞腸道中的微生物數量大幅增加。另外，在雛雞中延遲獲得日糧會影響腸道表面積的發育，進而可能影響腸道微生物的組成［28］。而停止喂食也與微生物群組成的變化有關。Johnson等提出了“細菌生物鐘”的概念，即由于動物宿主的進食行為，許多細菌在1 d中經歷了物質環境的變化［29］。Zarrinpar等在一項小鼠研究中發現，喂養或禁食節律引起的腸道微生物群周期性變化增加了腸道微生物群的個體內變異［30］。

2.2飼養環境

雞飼養舍的溫濕度、通風和光照等外在的因素變化，也深刻地影響著雞腸道微生物群的發展。在對人類的研究中發現，生活在一起的個體的腸道微生物群比一群隨機個體變化?。?1］。在動物研究中，共同生活效應（也稱為籠狀效應）尤在老鼠等嗜糞性動物中常見，這其中也包括了雞。Hofshagen等研究表明，來自同一個試驗單位的雞之間產氣莢膜梭菌數量的差異較?。?2］。Ludvigsen等則研究發現，不同的試驗單元可能會對肉雞中的非優勢微生物群產生不同的影響［33］，而且肉雞群的密度也會影響腸道細菌群落。

除此之外，Bjerrum等在對有機農場和傳統農場飼養的肉雞腸道微生物比較中發現，有機農場肉雞回腸和盲腸樣本中含有更多的產氣莢膜梭菌。他們還發現有機農場肉雞回腸內容物中腸桿菌科細菌的數量較低，乳酸桿菌數量較高［34］。Xu等則對自由放養和籠子飼養的大沽雞進行研究，結果表明，籠子飼養的大沽雞中的厚壁菌門和類桿菌屬比率較低，自由放養的大沽雞中的盲腸微生物群在氨基酸和聚糖代謝途徑中具有更高的功能豐富度［35］。另外，雛雞是否與母雞接觸飼養也在一定程度上影響著早期腸道微生物的發展。研究表明，與成年母雞保持接觸的7日齡雛雞會迅速發展出與母雞相似的盲腸微生物群，而沒有接觸成年雞的雛雞并不會表現出這樣的情況。飼養環境的衛生水平同樣影響著雞腸道微生物。隔離器擁有著比傳統飼養環境更高的衛生水平，Forder等對在這2種飼養環境中的肉雞進行比較發現，在隔離器中的肉雞的腸道形態發生改變，絨毛更短，隱窩更淺，酸性黏蛋白的產生減少，這可能導致不同的微生物群組成［36］。除此之外，也有研究描述了熱應激也會導致雞腸道微生物組成的變化，這些改變可能進一步導致對大腸桿菌的易感性和沙門氏菌的腸道定殖增加［37］。

2.3墊料

在家禽養殖中，由于雞在窩中啄食和覓食，墊料是一個重要的環境因素。雞和墊料之間的微生物群是交換的，根據墊料類型、墊料質量和墊料管理，雞的微生物組成各不相同，墊料類型也會影響腸道微生物群的組成。Torok等研究表明，在28 d用軟木鋸末和碎稻草飼養的肉雞盲腸微生物群落存在顯著差異［17］。

同一個雞舍中墊料質量也有所不同，且進一步影響到腸道微生物的組成。飲水下方的墊草含水量較高，Oakley等研究發現，濕墊料比干墊草具有更大的微生物群多樣性，腸道微生物群可能會有影響［38］。墊料在雞整個生長周期中常被重復利用。Wang等研究墊料再利用對墊料和雞腸道菌群的影響時發現，重復利用組的雞回腸黏膜和盲腸內容物的微生物群受到墊料和家禽日齡的雙重影響［39］。而Cressman等在7 d新鮮的墊料飼養的肉雞中發現，回腸微生物群以乳桿菌屬為主，而在重復使用的墊料飼養的肉雞中，一組未分類的梭狀芽孢桿菌是回腸微生物群中的主要細菌［40］，同時，他們還通過研究表明重復利用條件不穩定的墊料或者在墊料管理方案不善的情況下，會導致微生物的密度和多樣性增加（主要是細菌），這是因為墊料濕度、氨濃度和pH值增加了。

3微生物與腸道免疫系統的關系

雞與哺乳動物的腸道類似，免疫系統也相對復雜，分為天然免疫（innate immunity）和適應性免疫（adaptive immunity），二者既有聯系又有區別。天然免疫是機體對所有病原微生物都有一定程度的抵抗力，是機體第一道防御屏障。適應性免疫是針對特定抗原，是機體防御的重要途徑。腸道免疫系統由腸黏液層、上皮內淋巴細胞（intra-epithelial lymphocytes，IEC）、共生微生物及免疫細胞共同組成。其中，腸黏液層作為第一道防線，能為細菌的定殖提供良好的環境，同時能阻止病原微生物進入腸上皮細胞層［41］。腸黏液層由杯狀細胞通過膜結合或分泌產生的黏蛋白（mucins，MUC）分子、潘氏細胞（paneth）、腸細胞表達的抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）以及來自固有層漿細胞分泌的免疫球蛋白A（slgA）等構成。黏液層的主要組成成分是MUC，根據其成分和在腸道中位置的不同，分為分泌型黏蛋白和細胞表面黏蛋白。分泌型黏蛋白主要包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC19這6種。其中，MUC2是最主要的黏蛋白，可以通過與腸道有害病原體發生特異性結合，阻礙致病菌在IEC的黏附和定殖［42］。AMPs被認為對細菌、病毒、真菌和原生動物都具有廣譜（抗菌）活性，包括防御素、S100蛋白、RNase A超家族、再生胰島衍生Ⅲ（RegⅢ）γ型凝集素和肽聚糖識別蛋白。Robinson等研究發現，雞的基因組中并不編碼α-防御素，編碼14個β-防御素、4個抗菌肽和S100蛋白［43］。免疫球蛋白A（slgA）是黏膜反應中的主要效應分子，可以與病原微生物、毒素和抗原物質結合，阻止病原菌的入侵和抗原物質的滲透，從而維持共生微生物和腸道穩態［44］。而在這些分泌物下是一層小腸細胞，由杯狀細胞、潘氏細胞、腸細胞和少量內分泌細胞組成。這些細胞通過緊密連接結構（TJ）連接在一起。緊密連接是由多種蛋白復合形成的動態、多功能聚集體，主要蛋白有claudin蛋白、occludin蛋白、連接黏附分子和閉合帶等［45］。小腸細胞表達模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）同源配體的識別激活細胞通路，導致各種細胞因子和趨化因子的產生，并向潛在的腸道相關淋巴組織（GALT）中的免疫細胞（包括適應性細胞）發出信號［46］。GALT位于IEC下，含有各種免疫細胞，包括固有［如樹突狀細胞（DCs）等］和適應性（如T細胞和B細胞）免疫細胞。這些免疫細胞和非免疫細胞之間有大量的相互作用，幫助提供腸道保護、耐受和穩態。據研究表明先天免疫和適應性免疫是腸道共生微生物的啟動和調節因子［47］。

3.1先天免疫

先天免疫又稱非特異性免疫，是動物生下來就具有并通過遺傳而獲得的免疫功能。吞噬是最原始的單細胞生物攝食和防御的方式，隨著生物的進化，機體細胞也出現了分工，機體出現巨噬細胞和中性粒細胞。巨噬細胞由骨髓中的干細胞衍生而來，主要吞噬、捕捉、消化入侵的微生物和異物顆粒；中性粒細胞存在血循環的小吞噬細胞，有強大的殺菌、溶菌功能。當機體遭遇致病因子時，機體自身的先天免疫系統啟動并作出第一反應，產生各種細胞因子和趨化因子［如IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、IL-23、干擾素（IFN）s、腫瘤壞死因子（TNF）α、CXCLi2、CCLi2等］并激活適應性細胞，快速消除或遏制微生物的入侵。如果再次發生感染，則作出基于記憶的反應［21］。先天免疫系統的啟動主要依賴于模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）［48］。PRR有幾個功能不同的類型，其中Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）和NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs）是最具特征的。哺乳動物Toll受體家族至少由13個高保守的胚系編碼組成，可分別組合和識別不同的病原微生物，以啟動機體的免疫系統。家禽的Toll樣受體和脊椎動物的相似。大多數TLRs識別細胞外PAMP，能特異性識別病原分子，在其微生物配體激活后，啟動炎癥和抗菌反應，通過誘導巨噬細胞產生抗菌蛋白和多肽，最終清除致病因子。在雞中鑒定出11種不同的TLRs。Keestra等研究發現，與哺乳動物相比，雞包含2個TLR2亞型（chTLR2t1和chTLR2t2），2個TLR1、TLR6、TLR10同源基因，以及1個單一的chTLR3、chTLR4、chTLR5和chTLR7［49］。其中，chTLR16在chTLR1、chTLR6、chTLR10同源基因中具有哺乳動物TLR1和TLR6在單一受體中的配體特異性，也被稱為chTLR1t1或chTLR1樣蛋白A （chTLR1LA）。chTLR1t2或chTLR1樣蛋白B（chTLR1LB）的N端LRR區域比chTLR16短，是chTLR16的一種截斷形式。此外，雞缺乏哺乳動物TLR9的同源基因，卻特有chTLR15和chTLR21。而chTLR8被逆轉錄病毒樣插入元件的插入破壞［49］（表1）。

所有chTLRs（chTLR3除外）的信號轉導是通過關鍵銜接蛋白（如MyD88和TRIF）激活轉錄因子（如NF-κB、AP1、CREB、 IRF3和IRF7）完成的，并產生Ⅰ型IFNs等。其中chTLR2與chTLR1LA或chTLR1LB復合會對二?；幕蛉；漠a生反應，chTLR4可以識別細菌脂多糖（LPS），chTLR5能識別細菌鞭毛蛋白。研究還發現，chTLR3、chTLR 7和chTLR 21是位于細胞內的TLR受體，其中chTLR3對dsRNA 產生響應，chTLR7的配體是ssRNA，chTLR21是CpG DNA的受體。chTLR15則被真菌和一些細菌蛋白酶裂解并激活［49］。

NLRs主要識別細胞內PAMP，參與大型蛋白復合體的組裝，又稱炎癥體。炎癥體又參與了對病原體（如ASP）的先天免疫反應［50］。NLRs是一個由約20個細胞內蛋白組成的大家族，具有共同的蛋白結構域，但功能各異。所有的 NLRs都包含一個核苷酸結合的寡聚結構域（NOD），NOD1和NOD2亞家族的蛋白質都參與了細菌肽聚糖的檢測，對肽聚糖的感知可觸發促炎細胞因子和趨化因子的產生，并將中性粒細胞召集到感染部。NOD2對潘氏細胞（存在于小腸中）產生抗菌肽也至關重要。迄今為止，至少有22種NLR在人類中被確認，但在雞的基因組上僅發現3種NLR（NOD1、NLRP3、NLRC5）［51］。

3.2適應性免疫

適應性免疫的啟動依賴抗原提呈細胞［主要是樹突狀細胞（dendritic cells，DC）］對初始（nave）T細胞的活化。T細胞是機體監測腔內環境信號和防御外界微生物入侵的主力軍，分為CD+4和CD+8兩大類亞群，介導免疫應答。T細胞中有30%～35%是CD+8T細胞，通過TCR特異性識別APC細胞膜上的MHC Ⅰ蛋白和抗原肽復合物（pathogenderived peptides-major histocompatibility complx class Ⅰ，pMHC Ⅰ），形成以TCR-pMHC Ⅰ復合物為中心、周圍分布其他共刺激受體的免疫突觸，促進CD+8T細胞活化。研究表明腸道菌群可促進CD+8T細胞向CD+4T細胞分化［52］。CD+4T細胞在體內活化后先分化成Th0細胞，隨后在不同因子刺激作用下繼續分化為Th1、Th2、Th9、Th17、Th22和Treg細胞等亞群，保持動態平衡并相互聯系，發揮不同的免疫調節作用［53］。Huang等研究發現，IL-12和IFN-γ可驅動Th1細胞的極化和相關細胞因子（IFN-γ、IL-12 和IL-18）的產生，而IL-4能促進Th2細胞及其細胞因子（IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和 IL-13）反應［54］。Kuwabara等研究表明，轉化生長因子（TGF）β是Th17和Treg分化的必要因子，對某些細胞外病原體（包括大多數真菌）和免疫應答調節具有重要作用［55］。Th17細胞主要產生IL-17和IL-22，Treg細胞主要產生TGFβ和IL-10。此外，Th9分化依賴于IL-4和TGF-β并表達轉錄因子PU.1；IL-6和TNF-α促進Th22分化，能分泌 IL-22、IL-13、TNF-α以及皮膚歸巢受體CCR10［56］。

B細胞可被表面抗體受體特異性抗原識別和表達CD4+的T細胞驅動的細胞因子刺激激活，其激活后分化為漿細胞（或記憶細胞）以及產生和分泌抗體。此外，分布于小腸的派伊爾結（Peyers patches，PP）是產生IgA的B細胞成熟的位置，同時有助于產生B細胞和漿細胞。研究發現，PP中活化的B細胞可持續產生腸內T細胞依賴性和T細胞非依賴性的產IgA漿細胞［57］。與此同時，PRR在T細胞和B細胞分化和活化中也具有重要作用。Wattrang研究表明，雞的B細胞表達多種TLR，包括TLR 21，并已證明其配體CpG寡脫氧核苷酸可引起B細胞增殖［58］。另外，St Paul等也發現T細胞可以表達各種TLR，并進一步影響IFN-γ和IL-17的表達［59］。

因此，先天免疫能通過識別保守的微生物模式（或宿主細胞損傷的指標）提供即時保護，并通過記憶形成較慢但更具體的適應性反應。

4微生物對腸道免疫系統的影響

4.1微生物對免疫的直接調節

無菌動物（GF）與常規動物的比較為研究腸道微生物對免疫系統的影響提供了基本模型。大量研究表明，免疫系統的正常發育和成熟需要微生物的存在。

腸道是一個相對開放的系統，腸道上皮為宿主內環境和腸道菌群提供了一層生理屏障。作為腸道上皮一個高度調節的入口，TJ可以通過來自腸道內腔、固有層及上皮細胞的信號（如微生物組分和細胞因子等）來控制其開關。各種因素引起的腸道微生物紊亂會引起緊密蛋白表達的變化，腸道通透性增加，導致被限制進入體內的大分子如抗原等出現在內環境中。IEC參與了一系列免疫調節過程。研究表明，在GF小鼠體內，抗菌因子表達降低，IEC的增殖速率減慢［60］。這表明腸道微生物對IEC免疫調節功能的決定可以通過抗菌因子的表達。另外，IEC能夠產生AMPs，具有分解細菌細胞壁或細胞內膜中重要化學結構的酶活性。目前，研究最多的是RegⅢγ，其分泌依賴于MyD88介導的信號通路，并受到腸道菌群的嚴格調控，對革蘭氏陽性菌有直接抑菌作用［61］。RegⅢγ在腸道微生物與IEC的分離中起著重要作用，從而維系自身免疫穩態。在高度衛生的飼養環境（即無菌）中飼養的雞在孵化期和第7天時十二指腸和盲腸內AMPs的表達降低。這結果表明腸道微生物能促進腸道抗菌成分的表達，進而有利于腸道防御系統的建立。孵化時在雞腸道內就已經發現巨噬細胞的存在且功能完全，能產生炎癥細胞因子和趨化因子等以清除病原體。Schokker等對定殖于1日齡雞的微生物用抗生素進行處理，結果發現在第5天參與免疫過程的空腸基因表達顯著降低，第14天空腸組織中的巨噬細胞樣細胞數量減少［62］。因此，雖然在孵化時腸道免疫系統的發育良好，但早期定殖的微生物可以在幾天或幾周后影響免疫功能。王濤等則研究發現，GF豬腸道內的巨噬細胞數目減少，而GF小鼠體內的巨噬細胞數目雖然沒有減少，但腹膜內巨噬細胞的功能減弱［63］。

IEC和腸道免疫系統相接觸，在小腸和大腸固有層及PP排列成線。腸道微生物可以誘導PP中B細胞生發中心的短暫擴張，促進B細胞的發育，進而促進IgA的產生。與常規雞從孵化后1周就開始增加IgA濃度不同，GF雞的腸道中直到4周齡都未檢測到IgA，且其固有層和盲腸扁桃體的B細胞缺失生發中心。而在GF小鼠體內被證明，PP的數目和細胞性都顯著降低，因而IgA的濃度也降低［61］。這些結果均表明腸道微生物是IgA產生的主要推動力。

T細胞在孵化前后以波的形式從胸腺遷移。研究發現，在GF雞中CD4+T細胞和CD8+T細胞在4周內都不存在于腸道組織中。CD4+T細胞占T細胞的大部分，是適應性免疫系統中的關鍵部分。腸道微生物對腸道內和腸道外的CD4+T細胞的發育發揮著重要作用。腸道微生物的缺失會導致Th1和Th17細胞減少，產生的IL-17、IL-22、IFN-g以及IL-10等細胞因子也相應減少，而Treg細胞的數量不變。當GF小鼠腸道內定殖微生物后，Th1和Th17及 Treg細胞的數量均會增加，細胞因子的產生也會恢復正常，這表明腸道微生物會促進功能T細胞的生成。腸道微生物群的構成有助于促進不同的T細胞亞群，從而實現體內免疫平衡。在小鼠中，分支絲狀菌 （segmented filamentous bacteria，SFB）是腸道中Th17細胞的有效啟動子，促使Th17產生IL-17、IL-22等細胞因子，從而使得IEC產生的AMPs增多［64］；而菌群中引入梭菌屬Ⅳ簇和 Ⅺ Va 簇能提高體內TGF-β1的水平而促進體內Th17細胞的生成，并進一步表達Foxp3轉錄因子，發揮Tregs樣誘導作用；另外脆弱類桿菌（Bacteroides fragilis）通過其多聚糖A分子（polysaccharide A，PSA）不僅可以促進Th1細胞的發育，還可以通過TLR2調控CD4+T細胞向Foxp3+Treg轉化，并產生IL-10來防御炎癥損傷［65］。由此可見，不同的腸道微生物構成會使宿主在面對同樣挑戰時做出不同的免疫響應。此外，不同種類的腸道微生物作為Th17和Treg細胞的強效誘導劑，可以調節腸道IgA的產生。研究發現，Treg細胞轉移到T細胞缺陷小鼠中促進了腸道T細胞的分化，提供TGF-β促進腸道IgA的分泌［66］。

樹突狀細胞（dendritic cell，DC）作為先天免疫和適應性免疫的橋梁，也是腸道微生物與宿主免疫系統間的信使。腸道微生物產生的ATP可以刺激表達CD70和CX3CR1的DC發育，進而誘導Th17細胞分化。而攜帶微生物抗原的DC還可以遷移到PP或腸道淋巴濾泡，驅動Treg細胞和Th17細胞的分化，進而導致產生IgA的漿細胞分化和IgA分泌［67］。此外，研究表明PRR可以感知微生物信號來誘導DC和巨噬細胞產生細胞因子（如IL-23和IL-1β），進而導致T細胞產生IL-17和IL-22等［68］。

4.2微生物對免疫的間接調節

微生物除了直接調節外，腸道菌群的代謝產物對宿主的免疫系統也會有影響。免疫系統可通過PRR感知腸道微生物產生的代謝產物，從而使宿主能夠監測腸道微環境和微生物活動，進一步影響宿主的免疫反應［69］。

4.2.1短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）是腸道微生物發酵膳食纖維或復合碳水化合物的最終產物，包括醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。其中，醋酸鹽和丙酸鹽由擬桿菌代謝產生，丁酸鹽則由厚壁菌代謝產生。除了作為能量合成的底物，SCFA在宿主免疫應答方面的調控功能也十分重要。目前，認為丁酸鹽是調控宿主免疫應答的重要調控因子。丁酸鹽作為組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）的抑制劑，通過增強Nos2、IL-6以及IL-12等基因啟動子區域的乙?；潭群徒档瓦@些基因的mRNA轉錄水平，能有效調節腸道巨噬細胞的免疫效應，并通過誘導CD4+和CD25+對T細胞產生調節作用增強機體免疫［70］。另外，丁酸鹽能抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）表達，誘導黏蛋白的合成，從而改變腸道黏膜層的組成，抑制IL-12和TNF-α的釋放，發揮抗炎作用。

腸道微生物產生的SCFAs可以結合和激活G蛋白偶聯受體41（G protein-coupled receptor 41，GPR41）和G蛋白偶聯受體43（G protein-coupled receptor 43，GPR43），進一步激活有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPKs）、蛋白激酶C和轉錄因子（如 ATF-2）等的信號通路，不僅能引起中性粒細胞的定向遷移，抑制炎性反應，還可以調節趨化因子的生成、釋放及細胞黏附分子的表達［71］。除此之外，研究表明腸道微生物的代謝物乙酸可以通過DC表面的GPR43間接促進B細胞分泌IgA，而丙酸能通過Treg表面的GPR43直接加速其細胞增殖［72］。

4.2.2膽汁酸膽汁酸（bile acids，BA）是由宿主細胞產生后分泌到腸腔中，并通過腸道微生物相關酶進行修飾和代謝。膽汁酸通過影響各信號通路來介導不同的炎癥反應。研究表明，BA激活細胞表面的G蛋白偶聯型膽汁酸受體1（GPBAR1，或稱為TGR5）后處理巨噬細胞和枯否氏細胞能夠干擾 NF-κB 依賴性轉錄，從而抑制LPS誘導的炎性因子表達。此外，BA與TGR5結合能夠激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和cAMP應答原件結合蛋白（cAMP-responsive element-binding protein，CREB），繼而降低轉錄活化因子蛋白1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）和信號轉導的磷酸化，抑制下游干擾素刺激基因（interferon stimulate genes，ISGs）的轉錄和表達，從而介導炎癥抑制反應［73］。研究表明，去共軛化的游離?；撬嵬ㄟ^激活IEC中Nlrp6炎癥小體的信號通路，產生 IL-18 并在下游調節抗微生物肽轉錄，從而影響腸道炎癥反應。另外，?；撬徇€能拮抗精胺和組胺炎癥小體的抑制效果［69］，BA的組成以及再利用率也受到腸道微生物的影響，研究發現，與正常小鼠相比，GF小鼠各器官內的BA組成差異顯著。

4.2.3色氨酸色氨酸（tryptophan，Trp）是多種微生物及宿主代謝物生物合成的前體物質。食源性Trp受腸道微生物代謝后產生吲哚、吲哚-3-乙醛（indole-3-aldehyde，IAld）、吲哚-3-乙酸（indole-3-acid-acetic，IAA）及吲哚-3-丙酸（indole-e-propionic aicd，IPA）等吲哚衍生物，這一類代謝產物的主要作用是作為芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）配體調控宿主的免疫應答［61］。AhR與配體相互作用能激活ILC3（上皮間淋巴細胞的一種類型）并產生IL-22。IL-22是維系腸道免疫系統穩態的關鍵因子。研究表明，用葡聚糖硫酸鈉（dextran sulphate sodium，DSS）處理AhR缺陷的小鼠所誘導的炎癥更加嚴重。導致這種結果的主要原因正是AhR缺陷造成IL-22的缺乏。吲哚衍生物作為外源性AhR是由食源性Trp通過腸道微生物的吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）代謝產生，能調控ILC來解決內源性AhR配體不足導致的免疫失調［74］。同時，腸道Trp代謝在宿主抗感染免疫應答中也具有重要作用。由此可見，腸道微生物代謝Trp調節免疫系統主要是通過AhR激活ILC3并產生IL-22實現的。

5總結與展望

雞腸道微生物是雞腸道內的重要組成部分，是動物機體的“第二基因組”，能夠通過影響各種免疫細胞直接調節或通過其代謝產物間接調節腸道免疫系統。另外，腸道微生物與腸道免疫系統的相互作用與炎癥性疾病如壞死性腸炎、傳染性法氏囊、禽腦脊髓炎等的發病機制有關，所以腸道微生物也成為開發新診斷方法的有效靶點。距今為止，腸道微生物與免疫之間調控機制方面的研究主要以人類和哺乳動物為主，在雞上的研究比較局限。因此還需要更深入和全面地進行探索，以促進家禽健康和生產性能的提高。目前，隨著技術的進步，宏基因組等技術不僅能讓人們了解腸道微生物的功能，還能更深入地去探索和發現腸道微生物的結構與功能，但還處于初級階段，這也為未來的研究提供了方向。

參考文獻：

［1］Pertea M，Salzberg S L. Between a chicken and a grape：estimating the number of human genes［J］. Genome Biology，2010，11（5）：206.

［2］楊天龍，劉旭川，廖奇，等. 宏基因組技術在雞腸道微生物中應用的研究進展［J］. 中國畜牧獸醫，2017，44（3）：659-666.

［3］Wei S，Morrison M，Yu Z. Bacterial census of poultry intestinal microbiome［J］. Poultry Science，2013，92（3）：671-683.

［4］黃強，文超良，孫從佼，等. 雞腸道微生物組成及其影響因素［J］. 中國家禽，2021，43（8）：96-105.

［5］Roto S M，Kwon Y M，Ricke S C. Applications of in ovo technique for the optimal development of the gastrointestinal tract and the potential influence on the establishment of its microbiome in poultry［J］. Frontiers in Veterinary Science，2016，3：63.

［6］Clavijo V，Flórez M J V. The gastrointestinal microbiome and its association with the control of pathogens in broiler chicken production：a review［J］. Poultry Science，2018，97（3）：1006-1021.

［7］Kers J G，Velkers F C，Fischer E A J，et al. Host and environmental factors affecting the intestinal microbiota in chickens［J］. Frontiers in Microbiology，2018，9：235.

［8］Ballou A L，Ali R A，Mendoza M A，et al. Development of the chick microbiome：how early exposure influences future microbial diversity［J］. Frontiers in Veterinary Science，2016，3：2.

［9］Oakley B B，Buhr R J，Ritz C W，et al. Successional changes in the chicken cecal microbiome during 42 days of growth are independent of organic acid feed additives［J］. BMC Veterinary Research，2014，10：282.

［10］Han Z F，Willer T，Pielsticker C，et al. Differences in host breed and diet influence colonization by Campylobacter jejuni and induction of local immune responses in chicken［J］. Gut Pathogens，2016，8（1）：56.

［11］Simon K，de Vries Reilingh G，Kemp B，et al. Development of ileal cytokine and immunoglobulin expression levels in response to early feeding in broilers and layers［J］. Poultry Science，2014，93（12）：3017-3027.

［12］Kim J E，Lillehoj H S，Hong Y H，et al. Dietary Capsicum and Curcuma longa oleoresins increase intestinal microbiome and necrotic enteritis in three commercial broiler breeds［J］. Research in Veterinary Science，2015，102：150-158.

［13］Nakphaichit M，Thanomwongwattana S，Phraephaisarn C，et al. The effect of including Lactobacillus reuteri KUB-AC5 during post-hatch feeding on the growth and ileum microbiota of broiler chickens［J］. Poultry Science，2011，90（12）：2753-2765.

［14］Mohd Shaufi M A，Sieo C C，Chong C W，et al. Deciphering chicken gut microbial dynamics based on high-throughput 16S rRNA metagenomics analyses［J］. Gut Pathogens，2015，7：4.

［15］Mignon-Grasteau S，Narcy A，Rideau N，et al. Impact of selection for digestive efficiency on microbiota composition in the chicken［J］. PLoS One，2015，10（8）：e0135488.

［16］Lumpkins B S，Batal A B，Lee M. The effect of gender on the bacterial community in the gastrointestinal tract of broilers［J］. Poultry Science，2008，87（5）：964-967.

［17］Torok V A，Hughes R J，Ophel-Keller K，et al. Influence of different litter materials on cecal microbiota colonization in broiler chickens［J］. Poultry Science，2009，88（12）：2474-2481.

［18］Zhao L L，Wang G，Siegel P，et al. Quantitative genetic background of the host influences gut microbiomes in chickens［J］. Scientific Reports，2013，3：1163.

［19］Xiao Y P，Xiang Y，Zhou W D，et al. Microbial community mapping in intestinal tract of broiler chicken［J］. Poultry Science，2017，96（5）：1387-1393.

［20］安沙，賈友剛，周櫻，等. 飼糧中添加酵母多肽對肉雞生長性能、胴體組成和腸道微生物的影響［J］. 動物營養學報，2022，34（7）：4261-4270.

［21］Broom L J，Kogut M H. The role of the gut microbiome in shaping the immune system of chickens［J］. Veterinary Immunology and Immunopathology，2018，204：44-51.

［22］張利環，賈浩，張若男，等. 復合益生菌對肉雞腸道微生物區系的影響［J］. 中國畜牧獸醫，2022，49（2）：488-500.

［23］Hamal K R，Burgess S C，Pevzner I Y，et al. Maternal antibody transfer from dams to their egg yolks，egg whites，and chicks in meat lines of chickens［J］. Poultry Science，2006，85（8）：1364-1372.

［24］王振鑫，邵丹，宋志剛，等. 熱應激對家禽腸道微生物組成與功能的影響及其營養調控研究進展［J］. 中國家禽，2020，42（11）：91-99.

［25］劉石，劉靜，陳莊，等. 飲水中添加復合益生菌對嶺南黃羽肉雞生長性能和腸道微生物菌群結構的影響［J］. 中國畜牧獸醫，2022，49（1）：98-108.

［26］Fonseca B B，Beletti M E，da Silva M S，et al. Microbiota of the cecum，ileum morphometry，pH of the crop and performance of broiler chickens supplemented with probiotics［J］. Revista Brasileira De Zootecnia，2010，39（8）：1756-1760.

［27］胥彩玉，史兆國，劉國華，等. 微生態制劑對雞腸道微生物區系影響的研究進展［J］. 中國家禽，2014，36（10）：46-50.

［28］Lamot D M，van de Linde I B，Molenaar R，et al. Effects of moment of hatch and feed access on chicken development［J］. Poultry Science，2014，93（10）：2604-2614.

［29］Johnson C H，Zhao C，Xu Y，et al. Timing the day：what makes bacterial clocks tick？［J］. Nature Reviews Microbiology，2017，15（4）：232-242.

［30］Zarrinpar A，Chaix A，Yooseph S，et al. Diet and feeding pattern affect the diurnal dynamics of the gut microbiome［J］. Cell Metabolism，2014，20（6）：1006-1017.

［31］Schloss P D，Iverson K D，Petrosino J F，et al. The dynamics of a familys gut microbiota reveal variations on a theme［J］. Microbiome，2014，2：25.

［32］Hofshagen M，Kaldhusdal M. Barley inclusion and avoparcin supplementation in broiler diets.1.Effect on small intestinal bacterial flora and performance［J］. Poultry Science，1992，71（6）：959-969.

［33］Ludvigsen J，Svihus B，Rudi K.Rearing room affects the non-dominant chicken cecum microbiota，while diet affects the dominant microbiota［J］. Frontiers in Veterinary Science，2016，3：16.

［34］Bjerrum L，Engberg R M，Leser T D，et al. Microbial community composition of the ileum and cecum of broiler chickens as revealed by molecular and culture-based techniques［J］. Poultry Science，2006，85（7）：1151-1164.

［35］Xu Y H，Yang H X，Zhang L L，et al. High-throughput sequencing technology to reveal the composition and function of cecal microbiota in Dagu chicken［J］. BMC Microbiology，2016，16（1）：259.

［36］Forder R A，Howarth G S，Tivey D R，et al. Bacterial modulation of small intestinal goblet cells and mucin composition during early posthatch development of poultry［J］. Poultry Science，2007，86（11）：2396-2403.

［37］Sohail M U，Hume M E，Byrd J A，et al. Molecular analysis of the caecal and tracheal microbiome of heat-stressed broilers supplemented with prebiotic and probiotic［J］. Avian Pathology，2015，44（2）：67-74.

［38］Oakley B B，Morales C A，Line J，et al. The poultry-associated microbiome：network analysis and farm-to-fork characterizations［J］. PLoS One，2013，8（2）：e57190.

［39］Wang L L，Lilburn M，Yu Z T. Intestinal microbiota of broiler chickens as affected by litter management regimens［J］. Frontiers in Microbiology，2016，7：593.

［40］Cressman M D，Yu Z T，Nelson M C，et al. Interrelations between the microbiotas in the litter and in the intestines of commercial broiler chickens［J］. Applied and Environmental Microbiology，2010，76（19）：6572-6582.

［41］Zhang Q，Eicher S D，Applegate T J. Development of intestinal mucin 2，IgA，and polymeric Ig receptor expressions in broiler chickens and Pekin ducks［J］. Poultry Science，2015，94（2）：172-180.

［42］Chen J X，Tellez G，Richards J D，et al. Identification of potential biomarkers for gut barrier failure in broiler chickens［J］. Frontiers in Veterinary Science，2015，2：14.

［43］Robinson K，Deng Z，Hou Y Q，et al. Regulation of the intestinal barrier function by host defense peptides［J］. Frontiers in Veterinary Science，2015，2（6）：57.

［44］MacPherson A J，Yilmaz B，Limenitakis J P，et al. IgA function in relation to the intestinal microbiota［J］. Annual Review of Immunology，2018，36：359-381.

［45］Ulluwishewa D，Anderson R C，McNabb W C，et al. Regulation of tight junction permeability by intestinal bacteria and dietary components［J］. The Journal of Nutrition，2011，141（5）：769-776.

［46］Abreu M T. Toll-like receptor signalling in the intestinal epithelium：how bacterial recognition shapes intestinal function［J］. Nature Reviews Immunology，2010，10（2）：131-144.

［47］朱麗慧，廖榮榮，楊長鎖. 腸道微生物對家禽腸道免疫功能的調節作用及其機制［J］. 動物營養學報，2018，30（3）：820-828.

［48］馬曉汶，盧立志，鄒曉庭. 家禽腸道微生態與免疫的關系［J］. 中國家禽，2019，41（7）：42-46.

［49］Keestra A M，de Zoete M R，Bouwman L I，et al. Unique features of chicken Toll-like receptors［J］. Developmental and Comparative Immunology，2013，41（3）：316-323.

［50］Wang X，Jia Y Q，Wen L L，et al. Porphyromonas gingivalis promotes colorectal carcinoma by activating the hematopoietic NLRP3 inflammasome［J］. Cancer Research，2021，81（10）：2745-2759.

［51］Lian L，Ciraci C，Chang G B，et al. NLRC5 knockdown in chicken macrophages alters response to LPS and poly （I：C） stimulation［J］. BMC Veterinary Research，2012，8：23.

［52］Shi N，Li N，Duan X W，et al. Interaction between the gut microbiome and mucosal immune system［J］. Military Medical Research，2017，4：14.

［53］Bantug G R，Galluzzi L，Kroemer G，et al. The spectrum of T cell metabolism in health and disease［J］. Nature Reviews Immunology，2018，18（1）：19-34.

［54］Huang R，Liu J Y，Liang W，et al. Response profiles of cytokines and chemokines against avian H9N2 influenza virus within the mouse lung［J］. Medical Microbiology and Immunology，2014，203（2）：109-114.

［55］Kuwabara T，Ishikawa F，Kondo M，et al. The role of IL-17 and related cytokines in inflammatory autoimmune diseases［J］. Mediators of Inflammation，2017，2017：3908061.

［56］徐欣欣，孫其樂，王一汀，等. Th22細胞及其效應因子在自身免疫性皮膚病中的作用研究進展［J］. 中國當代醫藥，2018，25（25）：43-46.

［57］Bemark M，Boysen P，Lycke N Y.Induction of gut IgA production through T cell-dependent and T cell-independent pathways［J］. Annals of the New York Academy of Sciences，2012，1247（17）：97-116.

［58］Wattrang E. Phosphorothioate oligodeoxyribonucleotides induce in vitro proliferation of chicken B-cells［J］. Veterinary Immunology and Immunopathology，2009，131（3/4）：218-228.

［59］St Paul M，Barjesteh N，Paolucci S，et al. Toll-like receptor ligands induce the expression of interferon-gamma and interleukin-17 in chicken CD+4T cells［J］. BMC Research Notes，2012，5：616.

［60］Reikvam D H，Erofeev A，Sandvik A，et al. Depletion of murine intestinal microbiota：effects on gut mucosa and epithelial gene expression［J］. PLoS One，2011，6（3）：e17996.

［61］楊曉煉，李涵，朱書. 腸道菌群調控宿主天然免疫的機制研究［J］. 中國動物傳染病學報，2021，29（4）：16-30.

［62］Schokker D，Veninga G，Vastenhouw S A，et al. Early life microbial colonization of the gut and intestinal development differ between genetically divergent broiler lines［J］. BMC Genomics，2015，16（1）：418.

［63］王濤，胡旭，吳曉麗，等. 腸道共生微生物與免疫［J］. 中國微生態學雜志，2015，27（8）：980-986.

［64］Caballero S，Pamer E G. Microbiota-mediated inflammation and antimicrobial defense in the intestine［J］. Annual Review of Immunology，2015，33：227-256.

［65］Round J L，Lee S M，Li J，et al. The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota［J］. Science，2011，332（6032）：974-977.

［66］石春衛，陳毅秋，胡靜濤，等. 腸道微生物群對宿主免疫系統發育和功能的調節［J］. 中國免疫學雜志，2016，32（10）：1536-1540.

［67］Boulton K，Nolan M J，Wu Z G，et al. Phenotypic and genetic variation in the response of chickens to Eimeria tenella induced coccidiosis［J］. Genetics，Selection，Evolution，2018，50（1）：63.

［68］Shanmugasundaram R，Selvaraj R K. Regulatory T cell properties of chicken CD4+CD25+cells［J］. Journal of Immunology，2011，186（4）：1997-2002.

［69］Levy M，Blacher E，Elinav E. Microbiome，metabolites and host immunity［J］. Current Opinion in Microbiology，2017，35：8-15.

［70］Nicolas G R，Chang P V. Deciphering the chemical lexicon of host-gut microbiota interactions［J］. Trends in Pharmacological Sciences，2019，40（6）：430-445.

［71］Arpaia N，Rudensky A Y. Microbial metabolites control gut inflammatory responses［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2014，111（6）：2058-2059.

［72］Wu W，Sun M，Chen F，et al.? Microbiota metabolite short-chain fatty acid acetate promotes intestinal IgA response to microbiota which is mediated by GPR43［J］. Mucosal Immunology，2017，10（4）：946-956.

［73］Guo C，Qi H，Yu Y J，et al. The G-protein-coupled bile acid receptor Gpbar1 （TGR5） inhibits gastric inflammation through antagonizing NF-κB signaling pathway［J］. Frontiers in Pharmacology，2015，6：287.

［74］Zelante T，Iannitti R G，Cunha C，et al. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22［J］. Immunity，2013，39（2）：372-385.