基于“血不利則為水”理論探討慢性阻塞性肺疾病肺血管重塑的病機(jī)及治療

崔力心，張新宇，周瑞玲，馬秋曉，張?chǎng)瑥埈?/p>

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以不完全可逆的進(jìn)行性氣流受限為主要特征的呼吸系統(tǒng)疾病［1］，作為我國第3大死亡原因，其現(xiàn)患人數(shù)約1億［2］。研究表明，COPD繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）屬于低氧相關(guān)PH［3］，其中肺血管重塑是COPD繼發(fā)PH的主要原因，在COPD早期即可出現(xiàn)［4］。COPD患者因吸煙、長(zhǎng)期缺氧及肺部慢性炎癥等而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，引起血管內(nèi)膜、中膜增厚，血管外膜纖維化，增加肺循環(huán)阻力，進(jìn)而導(dǎo)致肺血管重塑及PH［4-5］，最終發(fā)展成右心衰竭甚至導(dǎo)致患者死亡。因此，減緩肺血管重塑進(jìn)程對(duì)COPD繼發(fā)PH患者的治療及預(yù)后至關(guān)重要。

“血不利則為水”的理論出自《金匱要略》，“血不利”指血瘀狀態(tài)，“水”指體內(nèi)滯留的痰飲之邪，二者與COPD繼發(fā)PH過程中肺血管重塑的病機(jī)及臨床特點(diǎn)關(guān)系密切。本文基于“血不利則為水”理論，探討了COPD肺血管重塑的病機(jī)及治療，以期為中醫(yī)辨治COPD繼發(fā)PH提供思路。

1 “血不利則為水”的理論概述

《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》中載：“少陽脈卑，少陰脈細(xì)，男子則小便不利，婦人則經(jīng)水不通。經(jīng)為血，血不利則為水，名曰血分。”醫(yī)圣張仲景在闡述婦人月事失調(diào)引發(fā)水腫時(shí)首次提出“血不利則為水”的病機(jī)，清代醫(yī)家尤怡言此“皆陽氣不行，陰氣乃結(jié)之故……雖病于水，而實(shí)出于血也”，指出該病雖表現(xiàn)為水腫，但根于少陽樞機(jī)不利，三焦不暢，經(jīng)血不通。《靈樞·邪客》中載：“營(yíng)氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血。”津血同源，互生互化，病常相因。《醫(yī)碥》中載：“有先病水腫而血隨敗者，有先病血結(jié)而水隨蓄者。”血結(jié)可生水飲為患，水蓄亦可致血結(jié)成瘀。

血不利多生瘀，水液蓄積多成痰為腫。《讀醫(yī)隨筆》中載:“津亦水谷所化，其濁者為血，清者為津。”津血同出中焦，血行脈中，津行脈外，內(nèi)而濡養(yǎng)五臟六腑，外而滋潤(rùn)肌膚孔竅。若血凝里而不散，津液澀滲而不去，則可停蓄而成痰飲、水腫，如《諸病源候論》中載：“諸痰者，此由血脈閉塞，飲水積聚而不消散，故成痰也。”血可病水，水亦能病血，《雜病源流犀燭》中載“痰之為物，流動(dòng)不測(cè)”，痰飲為病，變幻多端，可阻礙氣機(jī)，致使氣血運(yùn)行遲緩，停蓄成瘀。《古今名醫(yī)匯粹》中言“血寒則凝滯”，痰飲為陰邪，常傷陽氣，脈道失于溫煦而不蠕，終致血行滯緩成瘀；痰性粘滯，久不去化熱，可煎熬津血致瘀；痰熱亦可迫血妄行成離經(jīng)之血。《血證論》中載：“血與水本不相離，病血者未嘗不病水，病水者未嘗不病血。”頑痰瘀血既成，必相互糾纏，郁結(jié)成聚，久病入絡(luò)，又阻滯脈中津血循行，如環(huán)無端。

筆者認(rèn)為血水不利所生痰瘀與COPD肺血管重塑密切相關(guān)，痰瘀互結(jié)直接損傷脈道，致血行不暢；痰瘀膠結(jié)，附著脈壁，又可進(jìn)一步塞流。血水留滯，堤堅(jiān)者雖水不橫決，必致脈道壓力倍增，堤壞則血水立枯矣。現(xiàn)代醫(yī)家臨證時(shí)亦重視痰瘀在COPD肺血管重塑進(jìn)展中的作用，如方漫兮等［6］、唐雅倫等［7］認(rèn)為COPD肺血管重塑與瘀相關(guān)，景傳慶等［8］基于血脈理論提出痰瘀互結(jié)是肺血管重塑的重要病機(jī)之一。

2 肺血管重塑是COPD繼發(fā)PH的重要環(huán)節(jié)

COPD繼發(fā)PH的原因復(fù)雜，主要包括炎癥、微循環(huán)障礙、肺血管重塑及紅細(xì)胞增多癥導(dǎo)致血液黏稠度增加等［9］，其中肺血管重塑占重要地位。

研究表明，輕中度COPD患者即可出現(xiàn)肺血管重塑［10］，COPD早期香煙等煙霧刺激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［11］和各類免疫細(xì)胞、炎性因子、炎性趨化因子在肺部血管浸潤(rùn)［12］及機(jī)體因肺內(nèi)通氣/血流灌注比例失衡導(dǎo)致慢性缺氧［13］均可通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能而降低前列環(huán)素水平、內(nèi)皮一氧化氮合酶活性、一氧化氮生物利用度及增加內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素受體A表達(dá)，引起局部血管持續(xù)性收縮，進(jìn)一步導(dǎo)致血管內(nèi)側(cè)壁進(jìn)行性增厚和血管外膜纖維化，進(jìn)而使肺血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。此外，受損傷的內(nèi)皮細(xì)胞還可以引起局部血小板活化和血栓形成，進(jìn)而釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)肺血管重塑，使肺動(dòng)脈管腔發(fā)生進(jìn)行性狹窄、閉塞，引起肺動(dòng)脈壓升高，最終導(dǎo)致PH［14-15］。綜上所述，肺血管重塑是COPD繼發(fā)PH的重要環(huán)節(jié)。

3 基于“血不利則為水”淺析COPD肺血管重塑的病機(jī)

COPD繼發(fā)PH患者除COPD癥狀外，隨著病情進(jìn)展還可以出現(xiàn)發(fā)紺、水腫等右心功能不全表現(xiàn)，而肺血管重塑是該過程的主要病理改變。肺血管重塑是多因素作用導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)與水液代謝障礙，與中醫(yī)學(xué)中“血瘀”“痰飲”相契合，符合“血不利則為水”的理論內(nèi)涵，其中臟腑虛損、脈道不榮為病機(jī)之根本，頑痰、瘀血凝滯脈道為病機(jī)之關(guān)鍵。

3.1 臟腑虛損、脈道不榮為病機(jī)之根本 《沈氏女科輯要箋疏》中載：“蓋經(jīng)脈之循行，即西醫(yī)之所謂血管，而血管之周流，莫不與臟腑息息相通。”臨床中COPD患者以高齡體弱者居多［2］，繼發(fā)PH者更是疾病遷延，常伴有臟腑俱損、津血不榮。筆者認(rèn)為，COPD肺血管重塑主要責(zé)之于肺，涉及脾、腎、心三臟。《理虛元鑒》中載：“虛有三本，肺、脾、腎是也。”肺、脾、腎三臟協(xié)同理氣散津，司全身脈絡(luò)津血運(yùn)行。《血證論》中有言：“肺葉腴潤(rùn)……其氣下行。氣下則津液隨之而降，是以水津四布，水道通調(diào)。”COPD肺血管重塑主要病位在肺，肺臟宣降失司，則清氣難布，血水不調(diào)，肺絡(luò)虛而不榮。肺虛及腎，腎之氣化、溫煦不行，腎陽無以分清別濁，引起水液代謝障礙。肺虛及脾，脾乃氣血生化之源，脾胃運(yùn)化失職則津血不生，輸布不能。心肺同屬上焦，肺朝百脈，心主血脈，COPD繼發(fā)PH者肺虛難承相傅之位，必傷心之氣陽，心臟鼓動(dòng)無力，津血無主，脈道不濡。《古今名醫(yī)匯粹》中載：“脈者……血?dú)馐⒄呙}必盛，氣血衰者脈必衰。”臟腑虛損，津血生化乏源，輸布不暢，本就可致脈道不充，加之二者循脈流于全身，絡(luò)傷脈塞，必至津血瘀滯甚則形成癥。痰瘀膠結(jié)，附著脈壁，進(jìn)一步“塞流”，久而津血干涸，脈道枯竭。筆者認(rèn)為臟腑虛損所致血水失調(diào)是肺血管重塑的根本病機(jī)，同時(shí)也是其始動(dòng)因素。

3.2 頑痰、瘀血凝滯脈道為病機(jī)之關(guān)鍵 筆者認(rèn)為，血水失調(diào)所生痰飲和瘀血不僅是COPD繼發(fā)PH的病理產(chǎn)物，也是肺血管重塑發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，肺血管結(jié)構(gòu)改變與煙霧刺激、炎癥和缺氧等密切相關(guān)［11］。COPD繼發(fā)PH患者肺氣既虛，衛(wèi)表不固，與煙草煙霧等環(huán)境毒邪交戰(zhàn)而不利，外邪直中入里，伏于肺絡(luò)，阻滯津血循行［12-13］。血行不利成瘀，瘀血又可扣留脈中津氣成痰。痰乃黏膩陰邪，附著肺絡(luò)，脈道泣滯，不得濡養(yǎng)，反可進(jìn)一步加重血瘀。肺腎虛弱不能納氣，加之頑痰、瘀血雜糅膠結(jié)，阻滯血行、損傷脈壁，使脈道失暢失養(yǎng)；此外，頑痰還可郁而化熱，煎熬津血，致血

液黏稠易于凝結(jié)，甚則內(nèi)生壞血而栓塞脈道。痰瘀深伏肺絡(luò)，可為邪氣導(dǎo)致疾病加重之夙根［16］。清代醫(yī)家葉天士曾指出：“百日久恙，血絡(luò)必傷。”COPD繼發(fā)PH患者臟腑虛損，血水不充，痰瘀內(nèi)生，深伏肺絡(luò)，膠著脈壁，漸致血絡(luò)虛損，甚則生壞血而塞流，致脈道干涸。因此，本病治療應(yīng)虛實(shí)兼顧，血水同治，既榮養(yǎng)五臟、補(bǔ)虛復(fù)脈，又祛痰瘀伏邪，除內(nèi)憂以防外患。

4 基于“血不利則為水”理論辨治COPD肺血管重塑的思路

程履新曾在《易簡(jiǎn)方論》中載遣方用藥需“看病人之虛實(shí)，探起病之根由”。COPD肺血管重塑的關(guān)鍵病機(jī)是瘀血、痰飲壅滯，虛則進(jìn)一步強(qiáng)化該過程，使之形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致機(jī)體日漸衰敗。因此，筆者認(rèn)為血水共治是COPD肺血管重塑的治療關(guān)鍵。古代醫(yī)家多認(rèn)為，肺脹應(yīng)從痰論治，少有提及祛瘀的作用。《素問·湯液醪醴論篇第十四》中首次指出治療水腫應(yīng)“平治于權(quán)衡，去宛陳莝”，提出祛瘀在水腫病治療中的重要性；《血證論》中言：“須知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血?jiǎng)t痰水自消。”臨床中COPD肺血管重塑患者多伴有面色青，口唇發(fā)紺，舌質(zhì)暗，舌底脈絡(luò)迂曲或下肢皮膚干燥、晦暗等血瘀證表現(xiàn)，而消痰祛瘀并舉方能通痹阻之肺絡(luò)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，COPD肺血管重塑患者可伴有肺血管狹窄、堵塞，進(jìn)而影響血流動(dòng)力學(xué)，與中醫(yī)學(xué)的“瘀”相吻合［14］。唐卓然等［17］認(rèn)為，COPD肺血管重塑的病機(jī)為“毒損肺絡(luò)，內(nèi)生癥瘕”，痰飲毒邪合而為病導(dǎo)致肺血管重塑發(fā)生發(fā)展；張瓊等［18］認(rèn)為，COPD肺血管重塑與“毒瘀”關(guān)系密切，故其治療應(yīng)解毒祛瘀；高安然等［19］研究發(fā)現(xiàn)，益氣溫陽、活血利水中成藥可抑制缺氧誘導(dǎo)的肺血管重塑；吳雄鷹等［20］采用補(bǔ)肺化痰活血湯治療COPD肺血管重塑患者，結(jié)果顯示，與僅使用噻托溴銨粉吸入劑的對(duì)照組相比，補(bǔ)肺化痰活血湯聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑能有效緩解COPD肺血管重塑患者的臨床癥狀，降低其肺動(dòng)脈收縮壓。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血、消痰祛瘀類中藥對(duì)肺血管重塑具有明顯改善作用［21-26］。

5 基于“血不利則為水”理論辨治COPD肺血管重塑的中藥

5.1 血水同治經(jīng)典名方——桂枝茯苓丸 桂枝茯苓丸首載于《金匱要略》，本為張仲景治療婦人癥瘕所創(chuàng)，是活血化瘀之緩劑。桂枝茯苓丸由桂枝、茯苓、桃仁、丹皮及芍藥5味中藥組成，其中桂枝為君藥，既能溫經(jīng)通脈、活瘀血，又能助陽化氣、行津液；桃仁為臣藥，可助君藥活血化瘀；丹皮、芍藥性微寒，既可養(yǎng)血活血散瘀，又可佐制君藥溫?zé)嶂裕谷讲恢聹赝ㄌ^；茯苓利水滲濕、健脾化痰，整方配伍可活血祛瘀與行水消痰并行，兼顧護(hù)正氣。后世醫(yī)家對(duì)桂枝茯苓丸多有延伸，現(xiàn)已將其廣泛用于肺系疾病、心血管疾病的治療［27-29］。李文斌［30］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，加味桂枝茯苓丸能影響COPD肺脈瘀滯證患者血流動(dòng)力學(xué)，可在一定程度上降低肺動(dòng)脈壓，延緩肺源性心臟病進(jìn)程；周向鋒等［31］研究證實(shí)，桂枝茯苓丸可有效減輕大鼠肺組織局部缺氧程度，通過阻斷ERK信號(hào)通路而抑制PH血管重構(gòu)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桂枝茯苓丸具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、保護(hù)肺血管結(jié)構(gòu)及功能等多重作用，進(jìn)而減輕PH［27，31-32］。

但臨床中應(yīng)用桂枝茯苓丸時(shí)應(yīng)注意隨證加減：COPD肺血管重塑患者常伴有唇舌紫暗、面甲色青等瘀滯之象，可增加紅花、丹參以行血破瘀、通調(diào)經(jīng)脈，增加川芎、當(dāng)歸以行氣活血散瘀；患者虛損及肝，肝郁疏泄不暢，兼見口干苦、脅脹，甚則肝氣犯胃致反酸、胃灼熱等胃食管反流表現(xiàn)，則予以柴胡、香附、代赭石、旋覆花、半夏等以疏泄肝氣并降逆和胃；若兼肺腎虧虛，氣促不足以吸，則加用補(bǔ)骨脂、蛤蚧、五味子等以納氣平喘；若病損心之氣陽致心悸、水腫、肢冷、小便短少等表現(xiàn)，可酌加參附及（炙）甘草湯以回陽定悸；若肺脾兩虛兼見大便不實(shí)，咳唾痰涎，則加用參苓白術(shù)散以理脾傷止咳，并予以厚樸以行氣利水，生姜、半夏以燥濕化痰，葶藶子瀉肺消痰平喘。

5.2 其他益氣活血、消痰祛瘀類中藥 蟲類藥物僵蠶、地龍與水蛭等亦可用于血瘀證，僵蠶可化頑痰，對(duì)痰瘀痼疾者甚效；地龍入肺經(jīng)，可清熱散瘀、通絡(luò)利尿；水蛭可破血逐瘀，可配伍當(dāng)歸、雞血藤等以增通絡(luò)之效又防走竄之力過強(qiáng)而傷正。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，活血祛瘀類藥物可通過抑制Ras同源基因家族成員A（Ras homolog gene family members A，RhoA）/Rho關(guān)聯(lián)含卷曲螺旋蛋白激酶（Rho-associated coiledcoil containing protein kinase，ROCK）、沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（silent mating type information regulation 2 homolog 1，SIRT1）-FOXO3a、絲裂素活化蛋白激酶p38（p38 mitogenactivated protein kinase，p38 MAPK）等信號(hào)通路的激活而降低NLRP3等炎癥遞質(zhì)的表達(dá)，抑制肺動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)而達(dá)到改善或逆轉(zhuǎn)肺血管重塑的作用；益氣養(yǎng)血類藥物具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)控細(xì)胞凋亡等作用，可在一定程度上減輕肺血管重塑。益氣活血祛瘀中藥的有效成分/提取物及其改善肺血管重塑的作用機(jī)制［21-26，33-41］見表1。

表1 益氣活血祛瘀中藥的有效成分/提取物及其改善肺血管重塑的作用機(jī)制Table 1 Effective components/extracts of Yiqi Huoxue Quyu traditional Chinese drug and its mechanism of improving pulmonary vascular remodeling

6 小結(jié)

肺血管重塑是COPD繼發(fā)PH的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，亦為目前的治療難點(diǎn)和研究熱點(diǎn)，西醫(yī)治療肺血管重塑尚無特效手段，而“血不利則為水”理論可為其治療提供思路。久病脈絡(luò)易損，瘀病內(nèi)生。筆者認(rèn)為，COPD肺血管重塑的病機(jī)以臟腑虧虛為本，血水失衡所生痰飲和瘀血為病程進(jìn)展的關(guān)鍵，二者協(xié)同促進(jìn)肺血管重塑。因此，COPD肺血管重塑的治療可采用經(jīng)典名方桂枝茯苓丸加減，以達(dá)血水同治、標(biāo)本兼顧的目的。本文立足于“血不利則為水”理論，以減輕肺血管重塑、延緩疾病進(jìn)程為主要目標(biāo)，明辨臟腑盛衰及病邪之關(guān)鍵，衷中參西，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究，豐富了臨床診療思路。但目前需要大樣本量、高質(zhì)量的研究來驗(yàn)證活血祛瘀法及桂枝茯苓丸治療COPD肺血管重塑的效果，以為中藥治療COPD肺血管重塑提供循證證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：崔力心、張新宇進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫、修訂論文；崔力心、張瓊進(jìn)行文章的可行性分析；崔力心、馬秋曉、張?chǎng)┻M(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；崔力心、周瑞玲進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；張瓊負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。