帕金森病患者伴發抑郁風險預測列線圖模型的構建與驗證

楊月，黃雙，柏惠，朱德慧

抑郁是帕金森病（Parkinson disease，PD）患者十分常見的非運動癥狀之一［1-2］。然而，因缺乏對帕金森病伴發抑郁（depression in PD，d-PD）的全面與客觀認識，約80%的d-PD患者無法得到及時、有效的診治，造成PD治療與控制難度明顯增大，且患者面臨著較高的致殘風險［3］。現有針對d-PD的研究大多是探討其發生原因［4］、治療策略［5］等，對d-PD風險因素的報道并不多，也未見構建預測d-PD風險預警模型的相關報道。列線圖模型可有效整合多因素Logistic回歸分析明確的疾病的獨立危險因素，并以簡潔、可讀性強的可視化圖形呈現，對疾病發生風險具有一定預測作用［6］。基于此，本研究擬構建d-PD風險預測列線圖模型，以方便臨床篩查高風險d-PD患者，為d-PD的早期干預與針對性治療提供理論支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月至2022年4月淮安市第二人民醫院收治的PD患者126例，根據是否伴發抑郁將其分為d-PD組（n=60）與帕金森病未伴發抑郁（no depression in PD，nd-PD）組（n=66）。納入標準：（1）符合《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》［7］中PD的診斷標準，由2位主治醫師或以上職稱的神經科醫師獨立診斷；（2）能正常溝通、交流者。排除標準：（1）合并其他神經系統疾病者；（2）有顱腦外傷史者；（3）存在認知障礙，不能獨立或在家屬協助下完成量表測評者；（4）既往有精神病史者；（5）合并惡性腫瘤者；（6）合并其他可能導致抑郁的疾病，如甲狀腺功能減退癥者。本研究經淮安市第二人民醫院倫理委員會批準。

1.2 觀察指標 （1）一般資料：包括年齡、性別、發病年齡、病程。（2）PD病情評估與運動癥狀評估結果：Hoehn-Yahr分級（1～2.5級為早期PD；3～5級為中晚期PD）［8］、運動癥狀亞型、統一帕金森病評分量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS）［9］Ⅰ評分、UPDRS Ⅱ評分、UPDRS Ⅲ評分、UPDRS Ⅳ評分。其中UPDRS Ⅰ評估患者的精神、行為和情緒，UPDRS Ⅱ評估患者的日常活動，UPDRS Ⅲ評估患者的運動功能，UPDRS Ⅳ評估患者的治療相關并發癥情況。量表的每項均采用0～4級評分，總分越高表示PD癥狀越嚴重。（3）簡易精神狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分。采用MMSE［10］評估患者認知功能。（4）實驗室檢查指標。所有患者停藥24 h，禁食、禁水8 h，晨起采血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑15 cm），收集血清樣本或血漿樣本。采用免疫比濁法（AU640全自動生化分析儀，日本OLYMPUS，檢測所需試劑盒購自杭州德安奇生物工程有限公司）檢測血清胱抑素C；采用全自動激素測量儀（德國拜爾公司）檢測基礎血漿催乳素（prolactin，PRL）；采用酶聯免疫吸附試驗（Spectra-MaxParadigm多功能酶標儀，美國Molecular Devices公司，檢測所需試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司）檢測血清IL-6、C反應蛋白（C reactive protein，CRP）。具體操作嚴格按照試劑盒說明書或儀器說明書進行。（5）匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）評分［11］、日間過度嗜睡情況、快速眼動睡眠行為障礙篩查量表（Rapid-Eye-Movement Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire，RBDSQ）評分。采用Epworth嗜睡量表［12］評價患者日間過度嗜睡情況，其共包括8個條目，每個條目評分標準如下：0分為從不打瞌睡；1分為偶爾打瞌睡；2分為中度可能打瞌睡，如10次中有4～5次打瞌睡；3分為重度打瞌睡，如10次中有7次以上打瞌睡；總分24分，得分≥10分提示存在日間過度嗜睡。RBDSQ［13］包括10項問題，總分13分，得分≥6分提示存在快速眼動睡眠行為異常。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討PD患者伴發抑郁的影響因素；采用R 3.6.3軟件與rms程序包構建PD患者伴發抑郁的風險預測列線圖模型；采用ROC曲線、校準曲線及Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評估該列線圖模型的區分度和擬合程度。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 兩組年齡、發病年齡、運動癥狀亞型、MMSE評分、RBDSQ評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；d-PD組男性占比、病程＜5年者占比、早期PD者占比、基礎血漿PRL低于nd-PD組，UPDRS Ⅰ評分、UPDRS Ⅱ評分、UPDRS Ⅲ評分、UPDRS Ⅳ評分、血清胱抑素C、血清IL-6、血清CRP、PSQI評分、日間過度嗜睡者占比高于nd-PD組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 PD患者伴發抑郁影響因素的多因素Logistic回歸分析 以PD患者是否伴發抑郁作為因變量（賦值：是=1，否=0），以表1中P＜0.05的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，女性、病程≥5年、中晚期PD、UPDRS Ⅲ評分升高、血清IL-6升高、血清CRP升高是PD患者伴發抑郁的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 PD患者伴發抑郁影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of depression in PD patients

2.3 PD患者伴發抑郁風險預測列線圖模型的構建及驗證 基于多因素Logistic回歸分析結果構建PD患者伴發抑郁風險預測列線圖模型，見圖1。ROC曲線分析結果顯示，該列線圖模型預測PD患者伴發抑郁的AUC為0.971〔95%CI（0.948，0.993）〕，最佳截斷值為0.303，靈敏度為96.7%，特異度為84.8%，見圖2。校準曲線分析結果顯示，該列線圖模型預測PD患者伴發抑郁的校準曲線接近于理想曲線，見圖3。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示，該列線圖模型預測PD患者伴發抑郁的發生率與患者實際伴發抑郁的發生率比較，差異無統計學意義（χ2=3.209，P=0.921）。

圖1 PD患者伴發抑郁風險預測列線圖模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of depression in PD patients

圖2 列線圖模型預測PD患者伴發抑郁的ROC曲線Figure 2 ROC curve of the nomogram model for predicting depression in PD patients

圖3 列線圖模型預測PD患者伴發抑郁的校準曲線Figure 3 Calibration curve of the nomogram model for predicting depression in PD patients

3 討論

PD十分常見，為神經系統退行性疾病，其發病率僅次于阿爾茨海默病，且PD發生率隨年齡增長呈增高趨勢［14］。PD患者除典型運動癥狀（如靜止性震顫）外，部分患者同時出現非運動癥狀（如抑郁）［15-16］。抑郁是目前已知的PD患者相對多見的非運動癥狀。國外一項研究報道，PD患者的抑郁患病率為7%～72%，且多數橫斷面研究報道P D 患者抑郁患病率約為40%［17］。國內郭元等［18］研究報道，136例PD患者抑郁發生率為72.05%。吳玉等［19］調查研究結果顯示，PD患者抑郁發生率為69.23%。本研究共納入126例PD患者，d-PD的發生率為47.6%（60/126），低于上述研究結果，但與覃冰雁等［20］（d-PD發生率為41.62%）、葛小麗等［21］（d-PD發生率為49.0%）研究結果較接近。提示不同國家、不同地區d-PD發生率不完全一致，分析原因可能與種族不同、地域差異、抑郁評估量表不同、調查人數不同等有關。

篩選d-PD的危險因素是預防d-PD的關鍵。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，女性、病程≥5年、PD中晚期、UPDRS Ⅲ評分升高、血清IL-6升高、血清CRP升高是PD患者伴發抑郁的獨立危險因素。分析原因可能如下：（1）性別：本研究結果與國內學者但小娟等［22］研究結果相似，其同樣認為女性是d-PD的獨立危險因素。可能是由于男性與女性的性染色體不同而存在生物學差異；與此同時，PD發病年齡多處于40～70歲，而此階段的女性處于更年期或絕經期，激素水平發生異常改變，可能促進抑郁發生。考慮到該因素可干預性較弱，建議臨床醫護人員能夠在日常照護過程中給予女性PD患者更多心理疏導，關注其心境變化，早期發現并治療抑郁。（2）病程：PD呈緩慢進展，無法治愈，典型運動癥狀與非運動癥狀均隨病程延長而持續加重。本研究結論與國內學者楊宇騰等［23］、許一帆［24］研究結果相似，其均認為病程與d-PD發生相關。分析原因可能是，病程延長可能直接影響5-羥色胺能神經元，進而造成單胺類神經遞質含量驟減，從而誘發d-PD。（3）Hoehn-Yahr分級：Hoehn-Yahr分級可客觀反映PD嚴重程度。Hoehn-Yahr分級高意味著PD患者運動功能減退，與此同時患者越容易出現步態不穩、抑郁情緒等。（4）UPDRS Ⅲ評分：該項結論與國內學者劉波等［25］研究結果相似。分析原因可能是，UPDRS Ⅲ評分越高，說明PD患者運動癥狀越嚴重，動作遲緩、生活自理能力受損等可導致患者生活質量進行性下降，進而可能誘發抑郁。SONG等［26］通過分析59例PD患者的靜息態MRI成像數據發現，在特定腦區，fMRI頻段信號與PD患者的運動癥狀和抑郁癥狀有著特殊聯系。由此猜測，PD患者運動癥狀嚴重程度與抑郁可能存在共同的病理生理學機制。（5）血清IL-6、CRP：研究發現，PD與神經炎癥有關，而炎癥遞質可能參與d-PD的發生［27-28］。IL-6、CRP等炎癥因子表達上調可直接影響參與情緒調控的單胺類神經遞質（比如5-羥色胺）的表達水平，導致單胺類神經遞質表達水平降低，從而增加抑郁發生風險。另外，外周血炎癥因子能跨過血腦屏障，在腦部快速擴散，加劇腦部炎癥反應，進而影響大腦情緒調節區域的神經元活動，增加抑郁發生風險［29］。

列線圖模型能指導臨床決策［6］。有國內學者構建列線圖模型以預測老年髖部骨折患者個體化術后譫妄風險［30］、口腔種植患者牙科焦慮癥風險［31］、初產婦產后抑郁風險［32］。本研究根據多因素Logistic回歸分析結果構建PD患者伴發抑郁風險預測列線圖模型，ROC曲線分析結果顯示，該列線圖模型預測PD患者伴發抑郁的AUC為0.971〔95%CI（0.948，0.993）〕，最佳截斷值為0.303，靈敏度為96.7%，特異度為84.8%；校準曲線分析結果顯示，該列線圖模型預測PD患者伴發抑郁的校準曲線接近于理想曲線；Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示，該列線圖模型預測PD患者伴發抑郁的發生率與患者實際伴發抑郁的發生率比較，差異無統計學意義。提示根據性別、病程、Hoehn-Yahr分級、UPDRS Ⅲ評分、血清IL-6、血清CRP構建的列線圖模型預測PD患者伴發抑郁的區分度較高，且擬合程度較好。

綜上所述，基于性別、病程、Hoehn-Yahr分級、UPDRS Ⅲ評分、血清IL-6、血清CRP構建的列線圖模型可有效預測PD患者伴發抑郁的風險。本研究局限性為：（1）缺乏外部驗證；（2）納入的PD患者數量與影響因素有限，對臨床工作僅能起到一定參考作用。未來需要大樣本量、多中心研究進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：楊月、朱德慧進行文章的構思與設計、資料整理、統計學處理、論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；黃雙進行研究的實施與可行性分析；柏惠、朱德慧進行資料收集；楊月撰寫論文。

本文無利益沖突。