依折麥布聯合瑞舒伐他汀治療高膽固醇血癥合并心血管高危患者的臨床效果

魯津津，胡敏，劉煜芃

高膽固醇血癥是一種脂代謝異常的代謝性疾病，好發于中老年人群，表現為血液中膽固醇水平升高，多數患者沒有明顯癥狀和體征，誤診率及漏診率較高［1］。近年來，心血管疾病的發病率呈逐漸上升趨勢，給患者的生命安全造成巨大威脅［2］。臨床研究顯示，高膽固醇血癥合并心血管高危患者不良心血管事件發生風險高，預后差［3］。因此，尋求一種安全有效的治療方案來降低高膽固醇血癥合并心血管高危患者的不良心血管事件發生率具有重要的臨床意義。研究表明，對于心血管高危人群，LDL-C至少降低30%～50%才可獲得臨床益處［4］。目前，臨床上多采用他汀類藥物調節高膽固醇血癥患者的血脂水平，但單一他汀類藥物的血脂控制效果并不理想［5］。依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，可抑制小腸刷狀緣吸收植物甾醇與膽固醇，減少膽固醇的轉運，進而降低LDL-C水平［6-7］。研究指出，依折麥布聯合他汀類藥物能夠明顯降低高膽固醇血癥患者的LDL-C水平，其降脂效果更佳［8］。然而，二者聯合對高膽固醇血癥合并心血管高危患者的治療效果目前尚不清楚，鑒于此，本研究選取高膽固醇血癥合并心血管高危患者為研究對象，探討依折麥布聯合瑞舒伐他汀的治療效果，期望為提高高膽固醇血癥合并心血管高危患者的臨床療效提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2021年1月至2022年2月徐州醫科大學附屬沭陽醫院收治的高膽固醇血癥合并心血管高危患者104例為研究對象。納入標準：（1）符合《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》［9］中高膽固醇血癥的診斷標準。（2）符合心血管高危的診斷標準：①伴有其他心血管疾病危險因子但沒有明確心血管病史且LDL-C≥2.59 mmol/L，或有明確心血管病史且LDL-C≥1.81 mmol/L；②接受他汀類藥物最大耐受劑量治療后LDL-C水平仍控制不佳；③合并冠心病等。（3）生命體征平穩者。排除標準：（1）有糖尿病史者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）伴有肝、腎功能嚴重障礙者；（4）合并急、慢性感染者。采用隨機數字表法將患者分為依折麥布組（n=52）與聯合用藥組（n=52）。兩組年齡、性別、體質指數、合并冠心病者占比、合并高血壓者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究通過徐州醫科大學附屬沭陽醫院醫學倫理委員會批準（SYXRMYYLL-JS202101）。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

1.2 治療方法 合并高血壓者給予降壓治療，合并冠心病者給予抗血栓類藥物、β-受體阻滯劑治療。依折麥布組患者給予依折麥布（杭州默沙東制藥有限公司生產，國藥準字J20171023，規格：10 mg/片）口服，10 mg/次，1次/d。聯合用藥組患者在依折麥布組的基礎上聯合瑞舒伐他汀（阿斯利康制藥有限公司生產，國藥準字J201200067，規格：10 mg/片）晚餐后口服，10 mg/次。兩組治療時間均為12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 血脂指標 分別于治療前及治療后采集患者空腹靜脈血4～6 ml，采用URIT-8036型全自動生化分析儀（衡水非帛醫療設備銷售有限公司）檢測LDL-C、HDL-C、三酰甘油、總膽固醇水平。

1.3.2 脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）水平 分別于治療前及治療后采集患者空腹靜脈血4 ml，加入抗凝劑，低速離心（離心半徑6 cm，3 000 r/min離心15 min），取上層血漿，采用酶聯免疫吸附試驗測定Lp-PLA2水平，試劑盒購自上海科艾博生物技術有限公司。

1.3.3 頸動脈硬化指標 分別于治療前及治療后采用DC-80S彩色多普勒超聲儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）檢測頸動脈，記錄頸動脈內徑、斑塊Crouse積分、頸動脈內膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）。不考慮各個斑塊長度，雙側頸動脈各孤立性斑塊最大厚度之和為斑塊Crouse積分。

1.3.4 安全性指標 記錄兩組患者治療期間轉氨酶升高（＞參考范圍最高值10倍）、肌酸激酶升高（＞參考范圍最高值10倍）、肌肉疼痛等不良反應發生情況。

1.3.5 不良心血管事件 記錄兩組患者治療期間非致死性心肌梗死、需要住院治療的慢性心力衰竭等不良心血管事件發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理。年齡、體質指數、血脂指標、Lp-PLA2、頸動脈硬化指標符合正態分布以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，血脂指標、Lp-PLA2、頸動脈硬化指標同組治療前后比較采用配對t檢驗；性別、合并冠心病者占比、合并高血壓者占比、不良反應總發生率、不良心血管事件總發生率以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血脂指標及Lp-PLA2水平 治療前，兩組LDL-C、HDL-C、三酰甘油、總膽固醇、Lp-PLA2水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組LDL-C、三酰甘油、總膽固醇、Lp-PLA2水平分別低于本組治療前，HDL-C水平分別高于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，聯合用藥組LDL-C、三酰甘油、總膽固醇、Lp-PLA2水平低于依折麥布組，HDL-C水平高于依折麥布組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血脂指標及Lp-PLA2水平比較（±s）Table 2 Comparison of lipid indexes and Lp-PLA2 level between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后血脂指標及Lp-PLA2水平比較（±s）Table 2 Comparison of lipid indexes and Lp-PLA2 level between the two groups before and after treatment

注：Lp-PLA2=脂蛋白相關磷脂酶A2；a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別例數LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）Lp-PLA2（μg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后依折麥布組 52 2.95±0.54 2.02±0.27a 1.15±0.21 1.43±0.32a 2.51±0.45 1.78±0.33a 8.31±1.52 6.23±0.81a 217±24175±20a聯合用藥組 52 2.91±0.56 1.65±0.14a 1.19±0.22 1.69±0.38a 2.56±0.47 1.02±0.26a 8.14±1.55 4.02±0.57a 214±26162±17a t值0.3718.7730.9483.0480.55413.0450.56516.0900.5513.501 P值0.712＜0.0010.3450.0030.581＜0.0010.574＜0.0010.5830.001

2.2 頸動脈硬化指標 治療前，兩組頸動脈內徑、斑塊Crouse積分、CIMT比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組頸動脈內徑分別大于本組治療前，斑塊Crouse積分分別低于本組治療前，CIMT分別小于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，聯合用藥組頸動脈內徑大于依折麥布組，斑塊Crouse積分低于依折麥布組，CIMT小于依折麥布組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后頸動脈硬化指標比較（±s）Table 3 Comparison of carotid atherosclerosis indexes between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后頸動脈硬化指標比較（±s）Table 3 Comparison of carotid atherosclerosis indexes between the two groups before and after treatment

注：CIMT=頸動脈內膜中層厚度；a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別例數頸動脈內徑（mm）斑塊Crouse積分（分）CIMT（mm）治療前治療后治療前治療后治療前治療后依折麥布組526.17±0.736.51±1.04a4.54±0.683.78±0.51a1.35±0.291.19±0.20a聯合用藥組526.11±0.767.21±1.48a4.37±0.713.25±0.32a1.31±0.270.98±0.13a t值0.4112.7911.2476.3480.7286.348 P值0.6820.0060.215＜0.0010.468＜0.001

2.3 安全性指標 治療期間，依折麥布組患者發生轉氨酶升高4例、肌酸激酶升高3例、肌肉疼痛1例，不良反應總發生率為15.4%（8/52）；聯合用藥組患者發生轉氨酶升高5例、肌酸激酶升高4例、肌肉疼痛2例，不良反應總發生率為21.2%（11/52）。兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.580，P=0.446）。

2.4 不良心血管事件 治療期間，依折麥布組患者發生非致死性心肌梗死2例、需要住院治療的慢性心力衰竭1例，不良心血管事件總發生率為5.8%（3/52）；聯合用藥組患者發生非致死性心肌梗死1例、需要住院治療的慢性心力衰竭1例，不良心血管事件總發生率為3.8%（2/52）。兩組不良心血管事件總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0，P=1.000）。

3 討論

研究表明，高膽固醇血癥合并心血管高危患者血脂控制難度較高，不良心血管事件發生風險較大，可嚴重影響患者的生存質量［10］。《中國膽固醇教育計劃調脂治療降低心血管事件專家建議（2019）》［11］指出，血脂控制的首要目標為控制LDL-C水平，對于極高危、高危心血管疾病患者，LDL-C水平應分別控制在1.42、1.81 mmol/L以下，且LDL-C水平應至少降低50%。依折麥布為一種新型降膽固醇藥物，其可明顯降低高膽固醇血癥患者的膽固醇水平，但單藥治療效果受限［12］。

本研究結果顯示，治療后聯合用藥組LDL-C、三酰甘油、總膽固醇水平低于依折麥布組，HDL-C水平高于依折麥布組，提示依折麥布聯合瑞舒伐他汀可明顯改善高膽固醇血癥合并心血管高危患者血脂代謝，可能原因為依折麥布與瑞舒伐他汀具有阻止膽固醇吸收與合成的雙重作用，二者發揮協同作用，從而降低LDL-C水平，調節血脂代謝。心血管疾病致死、致殘的最重要病理改變為動脈粥樣硬化。研究表明，高膽固醇血癥患者Lp-PLA2水平與血清膽固醇水平密切相關，當血清膽固醇水平升高時，Lp-PLA2水平亦明顯升高，其負責結合膽固醇，之后將結合物轉運至周圍組織，從而引發冠狀動脈粥樣硬化［13-14］。本研究結果顯示，治療后聯合用藥組Lp-PLA2水平低于依折麥布組，提示依折麥布聯合瑞舒伐他汀有助于降低Lp-PLA2水平，與既往研究結果類似［15］。頸動脈是人體供給大腦血液的主要動脈之一，頸動脈內徑過小可能引起頸動脈狹窄或閉塞。研究指出，斑塊Crouse積分、CIMT增加是心腦血管疾病重要的預測因子與危險因素，常用于評價早期動脈粥樣硬化［16］。在心血管高危患者中，CIMT升高與心腦血管事件發生風險呈正相關［17］。本研究結果顯示，治療后聯合用藥組頸動脈內徑大于依折麥布組，斑塊Crouse積分低于依折麥布組，CIMT小于依折麥布組，提示依折麥布聯合瑞舒伐他汀可有效改善高膽固醇血癥合并心血管高危患者頸動脈內徑、斑塊Crouse積分、CIMT，有助于降低患者頸動脈硬化進展風險。國外有研究指出，依折麥布聯合瑞舒伐他汀可改善家族性高膽固醇血癥患者的CIMT［18］。有研究對比瑞舒伐他汀與辛伐他汀對動脈粥樣硬化的影響，結果表明，瑞舒伐他汀可通過減小CIMT、調節血脂水平等機制而減輕動脈粥樣硬化程度，相比于辛伐他汀，瑞舒伐他汀在改善動脈粥樣硬化程度與恢復患者心功能方面效果更佳［19］。同時本研究結果顯示，兩組不良反應總發生率、不良心血管事件總發生率比較無統計學差異，提示依折麥布聯合瑞舒伐他汀治療高膽固醇血癥合并心血管高危患者安全可靠，可進一步推廣。

綜上所述，依折麥布聯合瑞舒伐他汀可改善高膽固醇血癥合并心血管高危患者血脂代謝，降低Lp-PLA2水平，延緩頸動脈硬化進展，且安全性較高。但本研究仍存在一定局限性，如納入樣本量及觀察時間有限，可能會使治療結果存在偏倚，后續可增加樣本量、延長觀察時間，深入分析依折麥布聯合瑞舒伐他汀治療高膽固醇血癥合并心血管高危患者的機制。

作者貢獻：魯津津、胡敏、劉煜竼進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析；魯津津進行資料收集、整理，論文撰寫，統計學處理，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；魯津津、胡敏進行論文的修訂。

本文無利益沖突。