非奈利酮在糖尿病腎病中的應用進展

李雯靜，楊小娟

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最嚴重的微血管并發癥，其主要發病特征是持續性蛋白尿和/或腎小球濾過率進行性下降。DKD患者腎病進展及心血管事件發生風險較高，據統計，合并慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的糖尿病患者心血管死亡風險較未合并CKD的糖尿病患者至少高3倍［1］。近20年來，降糖、降脂及阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensinaldosteron system，RAAS）治療雖然可以降低DKD患者尿蛋白，抑制腎臟纖維化，但治療效果仍不理想［2］。另有研究發現，40%～53%的DKD患者長期接受腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）抑制劑治療后血清醛固酮水平升高，反而加重其心、腎功能損傷程度［3］。近年研究表明，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）聯合腎素-血管緊張素系統抑制劑（renin-angiotensin system inhibitor，RASi）可以使糖尿病患者腎功能損傷發生率降低近50%［4］，但殘余風險仍然很高。非奈利酮作為一種新型非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA），對DKD患者具有心腎雙重保護作用［5］。本研究主要綜述了MRA治療DKD的機制及非奈利酮治療DKD的有效性、安全性，以期為非奈利酮治療DKD提供證據支持。

1 MRA簡介

MRA主要分為甾體類MRA和非甾體類MRA。甾體類MRA主要包括螺內酯和依普利酮，非甾體類MRA主要包括非奈利酮、阿帕利酮、沙司烯酮，其中非奈利酮相關研究最多。螺內酯、依普利酮、非奈利酮的分子結構和作用特點見表1。

表1 螺內酯、依普利酮、非奈利酮的分子結構和作用特點Table 1 The molecular structure and action characteristics of spironolactone，eplerenone and finerenone

1.1 螺內酯 螺內酯是第一個被廣泛應用的非選擇性MRA，其結構與醛固酮相似，常用于治療難治性高血壓、原發性醛固酮增多癥及射血分數保留的心力衰竭。螺內酯對鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）的拮抗力強，但其可與雄/孕激素受體結合而產生性激素不良反應，如男性乳房發育、女性月經失調、性功能障礙等［6-7］。此外，螺內酯還具有多種活性代謝產物，其因高鉀血癥發生風險較高而在臨床上應用受限。

1.2 依普利酮 依普利酮是在螺內酯基礎上對甾體結構進行優化，其含有1個9α-11α環氧基，選擇性較高，對性激素受體的親和力較低，但其對MR的拮抗力僅為螺內酯的1/40。有動物實驗發現，依普利酮可以通過抑制轉化生長因子β和膠原纖維Ⅳ表達而減輕腎臟纖維化［8］；依普利酮通過下調血清糖皮質激素調節激酶1并增加足細胞中NADPH氧化酶活性而抑制腎小球系膜細胞增殖［9］，進而預防腎小球硬化。

1.3 非奈利酮 非奈利酮是基于二氫吡啶結構研發的萘啶類衍生物，其對MR具有高親和力和高選擇性，其t1/2較短，口服生物利用度和蛋白質結合率較高［10-11］；此外，非奈利酮獨特的非甾體類結構能更有效地阻止轉錄共激活因子的募集［12］，高效阻斷MR激活，靶向抑制炎癥及腎臟纖維化，進而延緩腎臟結構和功能損傷，同時其高鉀血癥和性激素不良反應發生風險更低，兼具較高的有效性和安全性［13-14］。

2 MRA治療DKD的機制

DKD的發病機制主要包括炎癥、氧化應激、血流動力學改變和RAAS激活等；此外，還包括晚期糖基化終產物、轉移生長因子1（transforming growth factor 1，TGF-1）、IL-6、纖維連接蛋白和核因子κB等多種炎癥遞質的相互作用［15］。而長期暴露于促炎癥狀態會增加腎臟形態及功能損傷，并誘導MR過度活化，加重炎癥及纖維化，從而導致心腎疾病進展［16-17］。MRA是治療DKD的重要靶點，其可以通過多種途徑發揮心腎保護作用，相關機制可能如下：（1）在腎臟，MR過度激活可直接作用于Rac1-MR通路而導致足細胞肌動蛋白骨架紊亂，引起腎小球濾過率升高，進而導致腎小球硬化和腎臟損傷［18］。而MRA可以減輕系膜細胞擴張及減少其凋亡，進而減輕腎小管損傷；此外，MRA還可抑制炎癥遞質及炎癥因子表達，減少腎小球和小管間質膠原沉積和巨噬細胞浸潤［19］；再者，MRA還可誘導PI3K/MAPK信號通路傳導，促進腎臟成纖維細胞增殖［20］，通過激活腎小管上皮細胞中活性氧依賴的ERK1/2而誘導上皮間質轉化，進而抑制腎臟纖維化進展［21］。（2）在心臟和血管，MRA可以上調超氧化物歧化酶活性，提高NO生物利用度并降低超氧陰離子水平，進而減輕血管內皮功能障礙程度［22］；MRA可促進內皮型一氧化氮合酶激活和NO合成，抑制冠狀動脈擴張并減少左心室灌注；MRA可抑制心臟促纖維化基因表達，增強心肌線粒體功能，減少膠原沉積和活性氧產生，進而防止心肌纖維化［12，23］。此外，有動物實驗發現，新型MRA較依普利酮能更有效地降低心臟肥大和蛋白尿的發生率，進而防止大鼠心腎功能損傷［12，24］。

3 非奈利酮治療DKD的有效性

非奈利酮對2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）相關CKD具有心腎保護作用。BAKRIS等［24］開展的ARTS-DN試驗是Ⅱ期隨機對照試驗，該試驗比較了不同劑量非奈利酮治療伴有持續性蛋白尿的T2DM患者的有效性及安全性，結果顯示，非奈利酮使用劑量與患者蛋白尿發生率呈劑量依賴關系。另有回顧性研究表明，蛋白尿減少與心腎不良事件發生率降低密切相關［25-26］。上述研究為非奈利酮在T2DM合并CKD患者中的應用提供了強有力的證據支持。

非奈利酮的研究計劃還包括兩大互補的全球多中心Ⅲ期臨床試驗：FIDELIO-DKD試驗［27］和FIGARO-DKD試驗［28］，這兩個臨床試驗具有相似的設計和互補的終點事件，旨在評估非奈利酮對已接受最大耐受劑量ACEI/ARB治療的T2DM合并CKD患者心腎結局的影響。FIDELIO-DKD試驗［27］平均隨訪2.6年，結果顯示，非奈利酮能使已接受最大耐受劑量ACEI/ARB治療的T2DM合并CKD患者的腎臟復合終點事件〔腎衰竭、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）較基線持續下降≥57%或腎衰竭死亡〕發生率降低18%、心血管復合終點事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院）發生率降低14%［27］。FIGARO-DKD試驗［28］發現，在使用優化RASi治療的基礎上，非奈利酮可使血壓、血糖控制良好的腎臟病合并T2DM患者心血管事件發生率降低13%，腎臟復合終點事件發生率降低23%，整體安全性與安慰劑相似。

FIDELITY試驗［29］是基于FIDELIO-DKD試驗［27］和FIGARO-DKD試驗［28］進行的薈萃分析，其目的是在更大范圍內為非奈利酮的心腎獲益提供科學證據，結果顯示，非奈利酮可以使CKD合并T2DM患者心血管事件發生風險降低14%，腎臟終點事件發生風險降低23%，進展為終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）的風險降低20%；此外，無論患者基線eGFR或尿蛋白與肌酐比值如何及是否接受SGLT2i或胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑治療，非奈利酮均顯示出一致的心血管獲益。

綜上，長期使用非奈利酮可有效減緩腎功能惡化，降低心血管事件發生率和死亡率，這無疑為DKD的治療方案提供了新思路，但未來仍需更多臨床證據驗證非奈利酮的有效性及其應用價值。

4 非奈利酮治療DKD的安全性

MR在遠端腎單位中具有保鈉排鉀的作用，故抑制MR會減少鉀的排泄，從而增加高鉀血癥發生風險。FIDELIO-DKD實驗［27］和FIGARO-DKD試驗［28］表明，采用非奈利酮治療的腎臟病合并T2DM患者高鉀血癥發生率高于采用安慰劑治療者（FIDELIO-DKD試驗：18.3%比9.0%，FIGARO-DKD試驗：10.8%比5.3%）。但與非奈利酮組相比，非奈利酮聯合SGLT2i組高鉀血癥發生率更低［28］。有薈萃分析結果也顯示，MRA組高鉀血癥發生率高于安慰劑組（9.3%比4.3%）［30］。但也有研究發現，采用非奈利酮治療的射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）伴中度CKD患者高鉀血癥發生率低于采用螺內酯治療者（5.3%比12.7%，P＜0.05）［7］。分析上述研究結果不同的原因可能與FIDELIO-DKD試驗［27］和FIGARO-DKD試驗［28］患者接受了更高劑量的非奈利酮（10 mg/d或20 mg/d）有關，這可能誘導連接小管和集合管對鉀的重吸收增加［31］，也可能與基線時使用SGLT2i有關。FIDELIO-DKD試驗的事后安全性分析結果顯示，尿蛋白與肌酐比值升高、eGFR降低、年齡較小和女性可能是已接受最大耐受劑量ACEI/ARB治療的T2DM合并CKD患者發生高鉀血癥的獨立危險因素，盡管還有低鈉血癥、低血壓、瘙癢、頭痛和眩暈等不良反應（發生率≥5%），但癥狀均較輕，可通過有效措施進行處理［32］。總體而言，非奈利酮較傳統MRA安全性更高。

5 小結及展望

非奈利酮是首個被證實具有心腎雙重益處的新型MRA，其可有效延緩T2DM患者腎臟病進展，降低心血管事件發生率，安全性較好，適用人群廣泛，有望成為早期干預DKD的有力措施。未來，仍需要進一步評估其他非甾體類MRA對DKD的潛在益處及風險，明確MRA的具體使用時機及劑量。

作者貢獻：李雯靜進行文章的構思與設計，文獻/資料收集/整理，撰寫、修訂論文；楊小娟進行文章的可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。