長期口服抗精神病藥物氯氮平對眼表的影響

王 凡,趙 凱,陰小月,李 月,陸秋辰,趙穎奕,李明新,王 賀

0 引言

氯氮平是一種非典型的抗精神病藥物,被廣泛用于精神分裂癥患者的治療,它被認為對常規治療耐受的精神分裂癥患者有效[1]。氯氮平的抗精神病作用是通過阻斷5-羥色胺、5-褪黑素、多巴胺D1受體、多巴胺D2受體和多巴胺D4受體而產生的。此外,氯氮平還能抑制組胺能、腎上腺素能和膽堿能受體。氯氮平通過毒蕈堿和煙堿受體顯示其抗膽堿能作用[2-3]。

長期大劑量服用抗精神病藥物會導致多種眼部并發癥,主要影響的結構為角膜和晶狀體,其中角膜的特征性表現為角膜內皮前的彌漫性灰白色點狀混濁,晶狀體的特征性表現為晶狀體前囊膜的星型混濁[4],除此之外,也有抗精神病藥物引起葡萄膜炎、青光眼、視網膜變性和視神經損傷的報告[5]。研究表明抗精神病藥物的眼部損害是劑量依賴性的,在停藥之后,藥物蓄積作用仍長期存在[6]。干眼是多因素引起的淚液質或量或動力學異常引起的淚膜不穩定和(或)眼表損害,從而導致眼不適癥狀的一類疾病[7]。干眼是患病率最高的眼表疾病,有關干眼預防和治療的問題越來越引起人們的關注。干眼的危險因素很多,全身用藥(尤其是影響淚液分泌的藥物)是導致干眼的重要因素之一[8]。目前有關氯氮平對眼表影響的研究較少,且多為病例報告。因此,有必要系統全面地對氯氮平引起干眼的患病率、臨床表現和嚴重程度進行評估。本研究嘗試通過眼科特殊檢查設備詳細、全面地觀察精神分裂癥患者長期口服氯氮平引起的眼表改變。

1 對象和方法

1.1 對象本研究于2021-03/12在徐州醫科大學附屬醫院干眼門診進行。選取接受12mo以上氯氮平治療的精神分裂癥患者45例45眼(組1)。組2為與組1具有相似年齡、性別等基本特征的健康受試者45例45眼。同一患者左右眼結果相同的,隨機選擇一只眼納入研究,結果不同的,選擇嚴重的眼納入研究。排除標準:(1)進行過任何形式的眼部手術;(2)急性或慢性眼部感染,如結膜炎、瞼緣炎、瞼腺炎、淚囊炎、角膜炎和蠶蝕性角膜潰瘍等;(3)可能影響淚液分泌的全身疾病,如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、原發性干燥綜合征、糖尿病、結締組織病等;(4)長期配戴隱形眼鏡;(5)因青光眼或葡萄膜炎等眼部疾病而接受任何局部滴眼液治療的患者。本研究遵守《赫爾辛基宣言》的宗旨,并得到徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會的批準(批準號:XYFY2020-KL033-04),于中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號:ChiCTR1900021243)。在招募之前,所有受試者簽署書面知情同意書。

1.2 方法使用LipiView眼表面干涉儀、眼表綜合分析儀、角膜共聚焦顯微鏡和裂隙燈照相系統對所有患者進行全面的眼表檢查,對兩組獲得的數據進行統計學比較。所有檢查由同一名經驗豐富的眼科醫師進行。

1.2.1OSDI評分包括“眼部癥狀”“視覺功能”“環境觸發因素”3個維度,共12項,每項為0～4分,其中維度“眼部癥狀”3項,維度“視覺功能”6項,維度“環境觸發因素”3項,最后評分為所有項目總分和與所回答項目數的比值再乘以25,最后評分為0～100分。

1.2.2 淚膜脂質層厚度LipiView眼表面干涉儀為非接觸式檢查,檢測淚膜脂質層厚度(lipid layer thickness,LLT),患者取坐位,下巴和前額緊貼支架。操作員調整患者眼位高度,使之對準檢測探頭。拍攝圖像需20s,其間患者可以自然眨眼。檢測結果以干涉色單位(interferometric color unit,ICU)表示,1ICU約等于1nm。

1.2.3Schirmer試驗由專人統一操作,檢查前不點表面麻醉藥物,患者取坐位,使用5mm×35mm的淚液檢測試紙條,首段反折5mm,置于下瞼中外1/3處,囑患者閉眼,5min后取出濾紙條,測量浸潤長度。

1.2.4 眼表染色評分用1滴生理鹽水濕潤熒光素鈉麗絲胺綠試紙,浸潤到試紙邊緣后,輕輕甩掉多余的染料。向外輕翻患者下瞼,將濕潤后的試紙條與下瞼結膜囊輕接觸,使染料淚液混合。囑患者自然眨眼3～5次后凝視前方,不眨眼,用鈷藍光在16倍鏡下觀察角膜熒光素染色,然后用白光在16倍鏡下觀察麗絲胺綠染色結果,記錄角結膜上染色的染色點數。將角膜分為4個象限,結膜分為6個象限,每個象限為0～3分,無染色為0分,1～30個點狀著色為1分,>30個點狀著色但染色未融合為2分,3分為出現角膜點狀著色融合、絲狀物及潰瘍等,總分為所有象限分數的總和,最低分為0分,角膜最高分為12分,結膜最高分為18分。

1.2.5 淚河高度使用眼表綜合分析儀的紅外線照相功能對患者的淚河圖像進行拍攝,并用系統自帶的測量工具對瞳孔中央正下方的淚河高度進行測量,每例患者經同一位眼科醫生檢查3次,將結果排序后取中間值為最終結果。

1.2.6 非接觸式淚膜破裂時間使用眼表綜合分析儀的淚膜破裂時間(breakup time,BUT)檢測功能檢測非接觸式淚膜破裂時間(noninvasive breakup time,NIBUT),基于普拉西多(Placido)環投射原理,患者頭擺正,雙眼平視前方,囑患者瞬目2次后保持睜眼,儀器結合自動分析軟件,檢測淚膜隨時間破裂的位點和時間,每次觀察時間為10s,檢查3次取平均值。

1.2.7 瞼板腺結構的檢查使用眼表綜合分析儀的紅外成像技術對瞼板腺結構進行觀察和評估。每只眼的上下瞼分別進行評分記錄,根據瞼板腺缺失范圍進行評分。評分標準:0分:瞼板腺無缺失;1分:瞼板腺缺失比例<1/3;2分:瞼板腺缺失比例為1/3～2/3;3分:瞼板腺缺失比例>2/3。

1.2.8 角膜共聚焦顯微鏡檢查采用HRT3-CM共焦激光顯微鏡進行角膜形態的觀察。機器參數:激光波長670nm,觀察視野為400μm×400μm,軸向分辨率為1μm。對受試者進行眼表麻醉(鹽酸丙美卡因滴眼液)。受試者將下頜放進設備的下頜托處,前額固定于前額托,調節CCD攝像頭的位置,使CCD攝像頭的光軸與激光掃描攝像頭的光軸垂直。囑患者注視指示燈,將攝像頭移向患者,直到患者角膜與角膜接觸帽的距離在5～10mm。調整物鏡位置,使角膜接觸帽與受試者角膜中央輕微接觸。所有操作由同一醫師完成。觀察層次為:角膜上皮、角膜上皮下神經纖維、角膜基質、角膜內皮。利用共聚焦顯微鏡內置的計數軟件計算中央角膜上皮下淺基質層(深度約40μm)浸潤的朗格漢斯細胞密度、角膜上皮細胞密度和角膜內皮細胞密度,觀察3個視野取平均值。

檢查順序:按照從非接觸到接觸的原則,盡量先進行穩定性差、容易受到其它因素影響的檢查,再進行比較穩定的檢查,具體順序如下:OSDI問卷、淚河高度、NIBUT、LLT、Schirmer試驗、瞼板腺缺失程度評分、裂隙燈照相、眼表染色評分、角膜共聚焦顯微鏡檢查。

2 結果

2.1 一般資料組1平均年齡為43.7±12.6歲,組2平均年齡為41.5±10.3歲,差異無統計學意義(t=1.377,P=0.172)。組1中有18例男性,組2中有男性16例,兩組間男女比例差異無統計學意義(χ2=0.189,P=0.664)。組1的受試者一直口服氯氮平治療,平均治療時間為3.45±0.72a,所有病例均處于緩解期,平均用藥量為325.66±62.31mg/d。

2.2 兩組OSDI評分比較OSDI評分是評估干眼癥狀的常用量表,結果顯示:組1患者OSDI評分為38.00(31.50,48.50)分,組2的OSDI評分為15.00(9.00,19.50)分,差異有統計學意義(Z=-7.585,P<0.01),通常認為OSDI評分大于20分為有臨床癥狀的干眼,因此長期口服氯氮平可使患者出現比較明顯的干眼癥狀。

2.3 兩組裂隙燈顯微鏡情況由裂隙燈照相結果可知,長期口服氯氮平可使患者眼部出現特征性病理改變,角膜無明顯水腫,前中基質透明,后基質層臨近內皮面可見彌漫性灰白色細小點狀混濁,以下1/2為重,前房常深,房水清,晶狀體前囊中央亦可見棕褐色星狀混濁。對照組角膜透明,未見角膜層間和角膜后沉著物,晶狀體無明顯混濁(圖1)。

圖1 兩組受試者裂隙燈檢查和角膜熒光素染色與結膜麗絲胺綠染色對比。

2.4 兩組干眼常規檢查情況干眼輔助檢查可分為常規檢查和特殊檢查。淚液分泌試驗(Schirmer試驗)和角膜熒光素染色評分是臨床上常用的評估淚液量和淚膜穩定性的輔助檢查。Schirmer試驗結果顯示:組2淚液分泌量為15.62±3.05mm/5min,組1淚液分泌量明顯下降,為5.27±2.18mm/5min,差異有統計學意義(t=-18.545,P<0.01)。角膜熒光素染色評分:組1角膜常可見點、片狀著染,評分為4.00(2.50,5.00)分;組2角膜多無著染或僅見少量點狀著染,評分為1.00(0.00,1.50)分,差異有統計學意義(Z=-7.036,P<0.01),見圖1。

2.5 兩組麗絲胺綠染色評分比較結膜麗絲胺綠染色是評估黏蛋白缺失和杯狀細胞損傷的敏感指標,結果顯示,組1大多數患者出現明顯的麗絲胺綠點、片狀著染,染色評分為9.00(6.50,10.00)分,與之相比,組2麗絲胺綠染色評分較低,為3.00(2.00,3.50)分,兩組間差異有統計學意義(Z=-8.057,P<0.01),見圖1。

2.6 兩組LLT比較LipiView是目前唯一可以定量評估LLT的設備。結果顯示:組1平均LLT為75.91±15.51nm,組2平均LLT為77.24±12.11nm,差異無統計學意義(t=-0.455,P=0.651),提示長期氯氮平口服并未引起LLT的下降(圖2)。類似的結果見于瞼板腺缺失評分,組2平均為1.29±0.31分,組1平均為1.37±0.26分,差異無統計學意義(t=0.736,P=0.371,圖3)。

圖2 兩組受試者LLT檢查結果對比。

圖3 兩組受試者淚河高度和NIBUT與瞼板腺形態的比較。

2.7 兩組淚河高度及NIBUT比較使用眼表綜合分析儀評估兩組受試者的淚河高度和NIBUT。組1淚河高度(0.13±0.06mm)普遍低于正常值,組2淚河高度為0.23±0.04mm,兩組間差異有統計學意義(t=-9.829,P<0.01)。組1患者NIBUT為6.04±2.62s,組2受試者NIBUT為11.4±2.74s,兩組間差異有統計學意義(t=-9.596,P<0.01),見圖3。

2.8 兩組角膜共聚焦顯微鏡情況角膜共聚焦顯微鏡主要用于評估角膜各層的細胞結構和病理改變。與組2相比,我們發現長期口服氯氮平可使角膜神經纖維密度下降,角膜上皮下淺基質層可見炎癥細胞浸潤,基質層亦可見較多高反光顆粒,有意思的是內皮細胞前可見大量環狀高密度影,形似“油炸圈”,與裂隙燈顯示的灰白色細小點狀混濁位置相符(圖4)。

圖4 兩組受試者角膜共聚焦顯微鏡檢查結果的比較。

3 討論

本研究表明,接受氯氮平治療平均3.45a的精神分裂癥患者有顯著的干眼傾向,主要表現為OSDI評分增高,淚液分泌試驗和淚河高度下降,眼表染色評分增高,NIBUT縮短,而LLT、瞼板腺缺失評分與健康受試者相比無明顯變化。依據《中國干眼專家共識:檢查和診斷(2020年)》[8]中的分類標準,符合水液缺乏型干眼的特點。

抗精神病類藥物種類很多,而引起眼部損害的報道多見于吩噻嗪類抗精神病藥物[9]。自從1964年Greiner等[10]報道了首例氯丙嗪致眼部病變之后,長期、大劑量口服抗精神病藥物會引起角膜、晶狀體等眼部并發癥逐漸得到臨床工作者的認可[11-13]。國外的流行病學調查表明,有大約15%～74%的患者出現抗精神病藥物相關的眼部病變[12]。除此之外,有些患者同時出現紫灰色皮膚色素沉著(發病率約1%～2.9%),稱之為眼-皮膚綜合癥[14]。氯氮平作為一種苯二氮卓類非典型抗精神病藥,在結構及藥理學效應與典型抗精神病藥物存在諸多差異,然而,口服氯氮平引起眼部損害的報道并不少見[15-17]。

干眼是多因素引起的慢性眼表疾病,危險因素復雜,長期口服治療慢性病的藥物是導致干眼發生發展的重要病因之一[18-19]。目前引起干眼的藥物主要是抗抑郁藥[20]、抗組胺藥[21]、抗焦慮藥[22]、抗精神病藥和抗驚厥藥[23-24]。抗精神病藥物引起干眼的文獻報道相對較少,Liang等[25]指出臨床常用的抗精神病藥物,比如氯丙嗪、氯氮平、美索達嗪、齊拉西酮等都有潛在的引起淚液分泌功能下降的副作用。Ceylan等[26]觀察發現口服氯氮平可以改變患者的角膜曲率和角膜厚度,并認為與氯氮平導致的干眼關系密切。

研究表明,氯氮平引起干眼的機制可能是通過阻斷毒蕈堿-3(M3)受體和多巴胺受體(D1、D4),降低結膜的黏蛋白和淚腺的水液分泌功能,引起淚膜穩定性下降,繼而導致干眼[27]。除此之外,自發眨眼頻率(spontaneous eye blink rate,EBR)是紋狀體中多巴胺水平的一個標志[28],EBR受脊髓三叉神經復合體的5-羥色胺介導的神經沖動調節,氯氮平通過阻斷5-羥色胺受體,降低眨眼頻率,增加淚液蒸發,從而加重干眼的癥狀體征,促進干眼相關癥候群的發展[29-30]。通過干眼特殊檢查,我們發現氯氮平主要影響水液的分泌功能,而對瞼板腺的脂質分泌影響不大,可能與瞼板腺與淚腺的神經支配不同有關[31],具體機制有待進一步探討。

氯氮平可導致角膜后表面色素沉著,需同葡萄膜炎引起的角膜后沉著物(keratic precipitates,KP)和后部多形性角膜營養不良(posterior amorphous corneal dystrophy,PACD)相鑒別。與KP的差別主要在于氯氮平導致的色素沉著較均勻,且位于角膜內皮之前,角膜共聚焦顯微鏡可見內皮前大量環形高密度影,不同于KP的角膜后高密度物質簇狀聚集[32],也不同于PACD的后部基質微褶皺伴高反光物質沉積[33],可以稱之為抗精神病藥物致角膜損傷的特征性表現。這種病理改變的原因不明,可能的機制有:(1)光毒性,抗精神病藥物在紫外線照射下導致蛋白變性,形成混濁物沉積于組織間隙[34];(2)光變態反應,紫外線將藥物轉化為抗原,進而觸發一系列的免疫反應[35];(3)氧自由基損傷,抗精神病藥物經紫外線照射可誘導脂質過氧化,產生活性氧自由基,造成組織損傷[36]。除此之外,我們通過角膜共聚焦顯微鏡觀察到組1患者角膜神經密度降低,伴隨炎癥細胞浸潤,這種眼表病理改變能否隨停藥而緩解、以及能否導致角膜的持續性損傷尚不得而知。

本研究的局限性在于:(1)研究為橫斷面觀察,因此無法評估氯氮平引起的眼表損傷有無劑量依賴性和時間依賴性;(2)研究樣本量較小;(3)本研究僅觀察了患者的臨床表現,并未涉及淚液炎癥因子檢測、印跡細胞學檢查等病理機制的研究。

綜上所述,我們發現抗精神病藥物之一的氯氮平可誘發干眼,同時伴有角膜色素沉著等一系列眼表損傷,可能與其抗膽堿能和抗多巴胺能的作用有關。使用這類藥物的患者應該由眼科醫生進行常規檢查,對有明確干眼表現的患者應聯合治療,同時有必要對相關機制進行更深入的研究。