2022年中國眼科藥物臨床試驗進展

胡健萍,張 麟,辛 晨,彭楚芝,焦永紅

0 引言

眼科具有龐大的患者群體及上升的患病率趨勢,視覺損傷負擔逐年增長,中國視覺損傷人數由1990年的2683萬上升至2019年的5928萬[1-2]。具備更優(yōu)療效的創(chuàng)新型眼科藥物的出現可為患者帶來更多治療可能性。而藥物臨床試驗則為評價藥物有效性及安全性提供循證證據。然而國產眼科藥品和器械研發(fā)仍處于初期階段,與發(fā)達國家存在較大差距[3]。自2016年以來,我國開展的眼科藥物臨床試驗數量逐年上升,相關的費用支出、對于研究資源的需求也隨之增加。了解藥物臨床試驗的變化趨勢及實施現狀對于新藥研發(fā)、臨床試驗的開展、研究資源的配置、提高臨床試驗效率與質量具有重要意義。然而國內外相關報告較少,因此本研究團隊于2022-10和2023-03基于國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)藥品審評中心的藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數據庫(網址:http://www.chinadrugtrials.org.cn,以下簡稱平臺)匯總分析了2014～2021年我國眼科藥物臨床試驗的總體情況及實施效率,包括注冊數量的變化趨勢、適應證、試驗分期、國際多中心研究、主要研究者所在單位、申辦方情況、試驗完成率、暫停/終止的原因、啟動耗時、完成耗時等情況[3-4]。本研究進一步分析2022年的最新數據和新的趨勢,旨在為眼科藥品研發(fā)、臨床試驗的實施提供最新數據參考,為相關決策提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象本研究采用橫斷面研究,納入2022-01-01/12-31登記平臺中適應證為眼科疾病的臨床試驗項目信息。數據檢索日期為2023-01-26。檢索方法為:在登記平臺搜索框中分別輸入眼、視、白內障、黃斑變性進行4次獨立檢索,以登記號為唯一識別碼,將檢索結果合并,并去重。繼而由兩名眼科醫(yī)生分別獨立對結果的適應證進行人工復核,以確保所納入的試驗適應證均為眼科疾病,且公示日期為2022年。最終納入55項試驗(圖1)。記錄登記號、試驗狀態(tài)、藥物名稱、適應證、試驗通俗題目、藥物類型、目標入組人數、試驗分類、試驗分期、倫理委員會批準日期、首次公示日期、申請人名稱、試驗范圍、主要研究者(principal investigator,PI)姓名、主要研究者單位名稱、主研機構所在省-市、第1例受試者簽署知情的日期等。

圖1 2022年中國眼科藥物臨床試驗篩選流程圖。

1.2 方法采用Excel 2003進行數據整理。對藥物名稱、適應證、試驗分期、PI單位名稱等先行歸一化整理再行數據分析。平臺中藥物名稱可能為申辦方的藥品代碼而非真正的商品名或成分名稱,故藥品名稱的統(tǒng)計依據系統(tǒng)中的填寫內容進行。登記號CTR20221608、CTR20222868試驗分期分別填寫為Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期、Ⅰ/Ⅱ期,因該兩項試驗均為單臂設計,目標入組分別為30、9例,且該申辦方均為首次登記臨床試驗,更符合Ⅰ期臨床試驗的特點,為便于分類匯總歸為Ⅰ期。登記號CTR2022063試驗分期填寫為Ⅱ/Ⅲ期,因其為隨機雙盲的多中心研究設計、目標入組396例,更符合Ⅲ期臨床試驗的特點,為便于分類匯總歸為Ⅲ期。糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)與視網膜靜脈阻塞所致的黃斑水腫合并為黃斑水腫進行分析。重組人血管內皮生長因子受體-抗體融合蛋白歸類為重組抗VEGF人源化單克隆抗體。填寫了首例知情同意書(informed consent form,ICF)日期的31項試驗被納入啟動耗時分析。啟動耗時=首例ICF日期-倫理委員會批準日期。主要研究者通常為1個,如有2個則均計入分析,CTR20221092填寫為51個主要研究者,僅取第一位作為主要研究者。

2 結果

2.1 試驗登記總體概況2022年我國眼科藥物臨床試驗共公示55項,占所有臨床試驗的1.66%(55/3321),2020、2021年的占比分別為1.58%(40/2536)、1.65%(54/3279),呈逐步上升趨勢。與2020年生物制品占比最高、2021年生物制品與化學藥物占比均等不同,2022年以化學藥物占比最高為58.18%(圖2)。7個藥物品種開展≥2項臨床試驗,其中以治療近視的硫酸阿托品、治療黃斑變性/DME/視網膜分支靜脈阻塞的重組抗VEGF人源化單克隆抗體開展數量最多,分別為7、5項(表1)。55項試驗中國際多中心研究3項,其中1項為國內制藥企業(yè),2項為全球制藥企業(yè)。

表1 2022年中國眼科開展的≥2項臨床試驗的藥物品種 項

圖2 2020～2022年中國眼科藥物臨床試驗數量趨勢。

2.2 適應證及試驗分期2022年中國眼科藥物臨床試驗中治療年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)、近視、干眼的臨床試驗最多,分別為10、8、6項(表2)。其中AMD的藥物類型以生物制品為主,而近視和干眼均為化學藥物。2022年眼科領域僅開展1項中藥/天然藥物的臨床試驗,為治療AMD的QA108。其中,治療干眼的酒石酸伐尼克蘭為鼻噴霧劑劑型。另外,FT-001、基因治療藥物均為治療RPE65雙等位基因突變相關的遺傳性視網膜變性(inherited retinal degeneration,IRD)的基因治療藥物,均尚未填報首例受試者入組時間。此前眼科領域的基因治療僅有1項,為2021年公示的用于治療的ND4突變相關的Leber遺傳性視神經病變的基因治療臨床試驗,已入組18例。試驗分期以Ⅰ期、Ⅲ期為主,分別為36.36%、27.27%(表3)。

表2 2022年中國眼科藥物臨床試驗的適應證及其藥品名稱

表3 2022年中國眼科藥物臨床試驗的適應證及試驗分期 項

2.3 實施效率納入研究的56.36%(31/55)的試驗已登記首例知情同意(ICF)日期,啟動耗時范圍為11d～10.5mo(平均3.95±2.42mo)。與2014～2021年相比,2022年Ⅰ期試驗的啟動時間顯著縮短,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.009),其他各期比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表4)。2022年當年獲批且當年完成的試驗有3項,分別為治療近視的硫酸阿托品的Ⅰ期、治療角膜上皮缺損的ZKY001的Ⅱ期、治療/預防巨細胞病毒視網膜炎的鹽酸纈更昔洛韋的BE試驗,實際入組人數分別為24、120、52例。

表4 2022年中國眼科藥物臨床試驗的啟動耗時 mo

2.4 主要研究者單位的地域分布2022年承擔試驗的PI所在城市以上海、北京、浙江為主(圖3)。排名前三的主要研究者所在單位為溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院、上海市第一人民醫(yī)院,均為6項。

圖3 2022年中國眼科藥物臨床試驗的主要研究者所在省市。

3 討論

為解決公眾用藥需求,為患者提供更優(yōu)(更有效、更安全或更便利等)的治療選擇,提高審評審批質量、解決注冊申請積壓、鼓勵研究和創(chuàng)制新藥, 2015-08國務院發(fā)布了《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》,標志著我國藥品監(jiān)管改革的開始[5]。此后NMPA發(fā)布并更新了一系列的指導原則用于指導、規(guī)范新藥研發(fā)與審評審批。其中《國家藥品監(jiān)督管理局關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告(2018年第50號)》中規(guī)定:自受理繳費之日起60d內,未收到藥審中心否定或質疑意見的,申請人可以按照提交的方案開展臨床試驗,標志著中國的新藥臨床試驗行政許可,由審批制正式轉為更加高效的默示許可制[6]。在此背景之下中國的新藥研發(fā)與藥物臨床試驗迅猛發(fā)展,眼科領域也同樣蓬勃發(fā)展[3,7]。2022年,我國藥物臨床試驗共公示3321項,其中適應證為眼病的為55項,開展數量及占比均較2020、2021年穩(wěn)步提升。7個藥物品種開展≥2項臨床試驗,其中硫酸阿托品、重組抗VEGF人源化單克隆抗體兩種藥物開展的臨床試驗遙遙領先,分別為7、5項。這與我國近視、AMD、DME的疾病負擔較重有關,也意味著該兩種藥物的研發(fā)較為成熟且為目前眼科領域的研發(fā)熱點。此種趨勢與clinical trial.gov注冊平臺中眼科藥物的主要適應證為角膜、視網膜疾病及青光眼的情況一致[8]。2022年我國眼科開展國際多中心研究3項,1項為國內制藥企業(yè)發(fā)起。而2014～2021年我國眼科領域開展國際多中心研究24項,2項為國內企業(yè)發(fā)起[3]。顯示國內企業(yè)的藥品研發(fā)及臨床試驗開展能力有所提高,但與全球企業(yè)相比仍有一定差距。試驗分期以Ⅰ期和Ⅲ期為主,這與國際上以Ⅳ期、Ⅱ期為主的趨勢不同[8],表明在我國處于早期研發(fā)和臨近上市狀態(tài)的新藥較多,而國際上則以研發(fā)中期和上市后研究為主。

2022年我國眼科領域公示了2項基因治療藥物的臨床試驗,適應證均為RPE65雙等位基因突變相關的IRD,目前均尚未填報首例受試者入組時間。眼部高度生理分隔的局部解剖特點、血-視網膜屏障的免疫豁免狀態(tài)使得眼睛成為基因治療的理想靶器官[9-10]。2017-12,美國FDA批準voretigene neparvovec (Luxturna)用于治療RPE65基因突變相關的Leber先天性黑矇,成為第一個獲批的基因治療藥物,眼科領域的基因治療迅速發(fā)展[11]。雖然基因治療仍處于起步階段,但已受到世界范圍的高度關注,因此我國也出臺了《中國視網膜下基因治療藥物注射術操作規(guī)范推薦專家共識(2022)》,旨在制定一個詳細完整的基因治療藥物視網膜下注射術操作流程專家推薦意見,以規(guī)范臨床醫(yī)生和研究者在相關疾病治療過程中的應用,促進IRD等眼底病變相關基因治療臨床研究的順利開展和進步[12]。截止本研究數據檢索日期2023-01-26,平臺中共公示了3項眼科領域的基因治療臨床試驗。

在2022年疫情防控形勢嚴峻的情況下,2022年試驗的啟動耗時與2014～2021年相比,Ⅰ期的啟動耗時明顯縮短,其他分期無顯著變化,說明了我國眼科藥物臨床試驗具有強勁的發(fā)展動力。但因本研究進行數據檢索時,尚未上報首例受試者入組時間的試驗可能實際尚未入組,其啟動耗時更長,此類試驗未被納入分析使得2022年的啟動耗時分析可能存在一定偏倚。PI以上海、北京、浙江為主。與2014～2021相比,2022年溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院取代北京同仁醫(yī)院成為承擔試驗數量最多的前三個機構,另2個機構仍然為北京協和醫(yī)院和上海市第一人民醫(yī)院[3]。

雖然,NMPA規(guī)定已獲得NMPA藥物臨床試驗許可文件并在我國進行的臨床試驗、及已完成化學藥生物等效性試驗備案并獲得備案號的臨床試驗、依據藥品注冊證書或者藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的通知要求進行的Ⅳ期臨床試驗及上市后研究均應在開展藥物臨床試驗前在本登記平臺進行信息登記,并根據試驗進展持續(xù)更新。但仍存在尚處于研發(fā)早期或以研究者發(fā)起的臨床研究方式開展的臨床試驗因未被要求在本平臺中登記而存在未被納入的情況,此為本研究的局限性。

2022年,在疫情防控形勢嚴峻的情況下,我國眼科藥物臨床試驗仍然蓬勃發(fā)展,開展的數量、實施效率均穩(wěn)步增長。以處于早期研發(fā)和臨近上市狀態(tài)的新藥為主。適應證主要為AMD、近視、干眼。硫酸阿托品、重組抗VEGF人源化單克隆抗體為研究的熱點藥物。截止2022-12,共開展了3項基因治療臨床試驗,用于靶向治療RPE65雙等位基因突變相關的IRD和ND4突變相關的Leber遺傳性視神經病變。我國眼科藥物臨床試驗具有強勁的發(fā)展?jié)摿Α?/p>