CYP2D6 基因多態(tài)性對美托洛爾治療急性心肌梗死的藥效影響研究

賀秀華， 翟華季， 賈亞丹， 徐炳欣， 郭鵬召， 吳文迅， 吳帆*

（1 許昌市中心醫(yī)院 心內(nèi)科， 河南 許昌 461001； 2 許昌市中心醫(yī)院 藥學部， 河南 許昌 461001；3 河南中醫(yī)藥大學， 河南 鄭州 450046）

美托洛爾是臨床上治療高血壓、 心肌梗死、 心絞痛等心血管疾病的主要用藥之一， 有助于改善心血管疾病患者的臨床癥狀， 延緩病情進展。 但在實際臨床中， 美托洛爾的治療效果存在明顯的個體化差異， 這與CYP2D6 基因多態(tài)性密切相關(guān)。 有研究［1］指出， CYP2D6 是一種具有基因多態(tài)性的代謝酶基因，其參與了介導美托洛爾α-羥基化途徑和O-脫甲基化過程，CYP2D6 基因缺失或插入可引起酶活性的改變， 導致美托洛爾血藥濃度變化， 影響臨床療效。 本研究探討CYP2D6 基因多態(tài)性對美托洛爾治療急性心肌梗死藥效的影響， 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年1 月至2021 年12 月期間我院收治的68 例急性心肌梗死患者為研究對象， 其中男性41 例， 女性27 例； 年齡45 ～74 （60.13 ± 7.76） 歲； 基礎(chǔ)疾病： 高血壓47例， 糖尿病11 例， 高脂血癥25 例。

1.2 治療方法①美托洛爾治療： 患者入院后均進行生命體征監(jiān)測， 包括血壓、 心率、 脈搏等， 并檢測心功能指標。 所有患者均給予美托洛爾緩釋片 （生產(chǎn)廠家： 阿斯利康制藥有限公司， 國藥準字J20100098， 規(guī)格47.5 mg） 口服治療， 每天1次， 每 次47.5 mg， 連 續(xù) 用 藥1 個 月 后 進 行 療 效 評 估。 ②CYP2D6 基因檢測及分組： 采集所有患者靜脈血2 ～3 mL， 以一次性真空EDTA 抗凝管收集， 采集后置于4 ℃的低溫冰箱中保存待測。 24 h 內(nèi)采用數(shù)字熒光分子雜交法進行CYP2D6 基因檢測， 測序反應(yīng)試劑盒由北京華夏時代基因科技發(fā)展有限公司提供， 檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書執(zhí)行。 根據(jù)CYP2D6 基因檢測結(jié)果， 按CYP2D6*10 （100C→T） 位點進行分組， 將入組的68 例患者分為CC 組 （野生型， CYP2D6*1／*1）、 CT 組（雜 合 突 變 型， CYP2D6*1／*10） 和TT 組 （純 合 突 變 型，CYP2D6*10／*10）。

1.3 觀察指標①采用GE 公司生產(chǎn)的Vivid 7 超聲診斷儀檢測三組患者治療前后的心功能指標， 包括舒張末左心室內(nèi)徑（LVEDD） 和左心室射血分數(shù) （LVEF）。 ②比較三組患者治療前后的心肌肌鈣蛋白T （cTnT） 和N－末端腦鈉肽前體 （NTproBNP）。 ③在服用美托洛爾后4 h 時， 采用高效液相色譜法檢測并比較三組患者的美托洛爾血藥濃度。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0 處理數(shù)據(jù)。 計量資料以±s表示， 多組間比較采用方差分析， 兩兩比較采用SNK－q 檢驗；計數(shù)資料以n （%） 表示， 采用χ2檢驗。 P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能指標根據(jù)CYP2D6 基因檢測結(jié)果， CC 組18 例，CT 組27 例， TT 組23 例。 治 療 后， CC 組 患 者 的LVEDD、LVEF 與治療前比較， 差異無統(tǒng)計學意義 （P ＞0.05）； 治療后，CT 組、 TT 組的LVEDD 均顯著低于治療前， LVEF 均顯著高于治療前 （P ＜0.05）； 治療后， TT 組患者的LVEDD 顯著低于CC組和CT 組， LVEF 顯著高于CC 組和CT 組 （P ＜0.05）。 見表1。

表1 三組患者的心功能指標比較 （±s）

表1 三組患者的心功能指標比較 （±s）

注： 與本組治療前比較， *P <0.05； 與TT 組比較， #P <0.05。

組別 n LVEDD （mm）治療前 治療后 治療前 治療后TT 組 23 53.86±3.19 47.06±2.88* 37.03±5.42 45.59±4.01*CT 組 27 54.01±3.34 49.86±2.57*# 35.99±5.72 42.97±4.08*#CC 組 18 53.72±3.13 51.74±2.94# 37.28±5.51 40.27±4.63#F 0.147 2.846 0.206 3.357 LVEF （%）0.875 0.031 0.762 0.012 P

2.2 cTnT 和NT－proBNP 水平治療后， 三組患者的cTnT、NT－proBNP 均顯著低于治療前， 且TT 組患者的cTnT、 NTproBNP 水平均顯著低于CC 組和CT 組， 差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）。 見表2。

表2 三組患者的cTnT 和NT－proBNP 比較 （±s）

表2 三組患者的cTnT 和NT－proBNP 比較 （±s）

注： 與本組治療前比較， *P <0.05； 與TT 組比較， #P <0.05。

組別 n cTnT （μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后TT 組 23 0.71±0.23 0.21±0.08* 476.71±80.25 266.49±30.57*CT 組 27 0.71±0.26 0.40±0.11*# 480.39±67.54 289.34±41.24*#CC 組 18 0.73±0.24 0.46±0.19*# 475.27±74.63 313.57±50.28*#F 0.105 3.961 0.224 4.748 NT-proBNP （ng/L）0.892 0.001 0.713 0.000 P

2.3 美托洛爾血藥濃度TT 組的美托洛爾血藥濃度為 （51.24 ±11.67） ng／mL， 顯著高于CC 組的 （25.74 ± 6.37） ng／mL 和CT組的 （30.74 ± 4.16） ng／mL， 差異有統(tǒng)計學意義 （P ＜0.05）。

3 討論

CYP2D6 是一種具有基因多態(tài)性的P450 系氧化代謝酶， 參與了β 受體阻滯劑、 抗壓、 抗抑郁、 抗心律失常等多種藥物的代謝。 有研究［2］指出， 目前已發(fā)現(xiàn)CYP2D6 變異位點數(shù)多達70 多個， CYP2D6 基因突變可導致酶活性及數(shù)量的改變， 影響藥物代謝。 現(xiàn)階段， 高選擇性β 受體阻滯劑已被廣泛推薦為治療心肌梗死的主要用藥， 可有效改善患者的心率變異性， 緩解臨床癥狀。 美托洛爾是臨床常用的β 受體阻滯劑， 該藥物可通過競爭性、 可逆性地與β 腎上腺素能受體結(jié)合， 抑制交感神經(jīng)緊張性活動， 進而降低心臟收縮能力， 減少心肌耗氧量， 改善冠狀動脈血流灌注。 研究［3］表明， 美托洛爾進入機體后有三條代謝途徑， 即α－羥基化、 O-脫甲基化以及N－脫烷基化， 其中α－羥基化和O-脫甲基化均與CYP2D6 的催化有關(guān)。 理論上，CYP2D6 基因突變可能導致美托洛爾在機體的代謝途徑改變，影響藥代動力學。 張峰等［4］的研究表明， 經(jīng)CYP2D6 基因多態(tài)性檢測后給予不同劑量美托洛爾用藥治療， 更利于改善患者的左室重構(gòu)和心功能， 提高臨床療效。

本研究結(jié)果顯示， TT 組患者治療后的LVEDD 低于CC 組和CT 組， LVEF 高于CC 組和CT 組 （P ＜0.05）， 提示CYP2D6基因多態(tài)性對美托洛爾治療急性心肌梗死的效果具有顯著的影響， 相同劑量美托洛爾治療CYP2D6 純合突變型 （TT 組） 的效果更優(yōu)， 更利于改善患者的心功能， 與張英等［5］的研究結(jié)果一致。 NT－proBNP 是由心肌細胞分泌的一種心臟神經(jīng)激素， 可反映梗死局部室壁張力變化； 同時， 該物質(zhì)的升高預(yù)示著左心室舒張末壓升高［6］。 cTnT 屬于一種心肌收縮調(diào)節(jié)蛋白， 是臨床診斷心肌梗死的有效指標， 具有較高的敏感性和特異性。 本研究結(jié)果顯示， TT 組患者治療后的cTnT、 NT－proBNP 水平均低 于CC 組 和CT 組 （P ＜0.05）， 提 示 美 托 洛 爾 可 有 效 降 低CYP2D6 純合突變型 （TT 組） 患者的cTnT、 NT－proBNP 水平。另外， 本研究結(jié)果顯示， TT 組患者的美托洛爾血藥濃度高于CC 組和CT 組， 表明CYP2D6 基因多態(tài)性對美托洛爾治療急性心肌梗死效果的影響可能與美托洛爾血液濃度改變有關(guān)。

綜上所述， 美托洛爾治療急性心肌梗死的臨床效果與CYP2D6 基因多態(tài)性密切相關(guān)， CYP2D6 純合突變型患者的美托洛爾血藥濃度較高， 因此療效較好。