血清IL-2、IL-6、IL-10 與分化型甲狀腺癌診斷及侵襲性的相關性分析

代毅，陳昱幸子，陳勇，許正，丁錦華

甲狀腺癌在世界癌癥發病率中排名第九，是女性第五常見的惡性腫瘤[1]。臨床上，診斷甲狀腺良惡性結節一般采用高分辨率超聲及細針穿刺細胞學檢查。B 超具有一定的診斷主觀性，而穿刺細胞學檢查由于取樣標本較少，可能存在假陰性。因此需要尋找更有效的檢查指標來彌補目前臨床診療的不足。白細胞介素（ILs）是屬于細胞因子超家族的小蛋白信號分子，在自身免疫性甲狀腺疾病中的作用至關重要[2]。各種血清白細胞介素在臨床上可作為不同腫瘤的診斷、預后標志物[3]。然而，關于血清白細胞介素水平在分化型甲狀腺癌（DTC）中作用的研究很少。因此，本研究分析血清IL-2、IL-6、IL-10水平與DTC 診斷及侵襲性之間的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021 年12 月至2022 年5 月在寧波市醫療中心李惠利醫院手術治療的甲狀腺結節患者，且行甲狀腺全切除術，并對切除標本進行免疫組化分析。納入標準：經病理證確診為DTC 或甲狀腺了良性腫瘤，所收集的各項臨床資料均記錄完整。排除標準：（1）既往有甲狀腺惡性腫瘤病史或甲狀腺惡性腫瘤家族史者；（2）既往有免疫系統相關疾病或口服激素替代治療者；（3）術前全血細胞或C反應蛋白異常者；（4）既往有其他腫瘤病史者；（5）在診療期間有其他活動性疾病者；（6）術后因甲狀腺出血或其他原因進行二次手術者。本研究接受寧波市醫療中心李惠利醫院醫學倫理委員會的審查。

1.2 研究方法 通過問診，電話咨詢，查詢患者入院、門診資料等方式獲取患者臨床資料，包括年齡、性別、術前及術后第3 天血清細胞因子水平（包括IL-2、IL-6、IL-10）、術前甲狀腺功能指標、術前全血細胞及C反應蛋白水平、是否合并其他基礎疾病、術后病理類型，如為惡性腫瘤，還包括腫瘤最大直徑、是否為多灶性甲狀腺癌、淋巴結轉移數目、遠處轉移情況、TNM分期、是否為甲狀腺外浸潤、是否血管侵犯等。腫瘤TNM分期以2017 年美國AJCC指南為標準。

1.3 統計方法 采用SPSS26.0統計軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料比較采用2檢驗；影響因素分析采用多元Logistic回歸模型，計算危險度（OR）和95%可信區間（CI）；通過構建受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC），以確定其診斷效能。P ＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 共納入患者241 例，根據病理結果分為良性組和DTC 組，其中DTC 175 例，良性病變66 例。女性患者約占71.8%，高于男性患者；平均年齡（47.2±12.8）歲，血清甲狀腺球蛋白（Tg）高于正常值（通常血清Tg 水平在0 ～60 U/ml 中波動）21 例（8.7%），其中DTC 組16 例（9.1%），良性組5 例（7.5%），見表1。DTC 組患者均為原發性甲狀腺癌，其中甲狀腺濾泡癌（FTC）3 例，甲狀腺乳頭狀癌（PTC）172 例。平均腫瘤最大徑為（8.08±6.88）mm，其中腫瘤直徑＜10mm患者128例（73.1%），≥10mm患者47 例（26.9%）。有淋巴結轉移74 例（42.3%），甲狀腺外浸70例（40.0%），雙側甲狀腺癌27例（15.4%），多灶腫瘤40例（22.9%），脈管癌栓陽性19例（10.9%），合并橋本甲狀腺炎（HT）23 例（13.1%）。根據腫瘤TNM 分期，I 期159 例（90.9%），II 期16 例（9.1%）。

表1 患者臨床基本特征

2.2 良惡性甲狀腺腫瘤血清細胞因子水平比較 D TC 組血清IL-2、IL-10 水平均高于良性組，血清IL-6水平低于良性組（均P ＜0.05），見表2。ROC 曲線分析，IL-2、IL-6、IL-10 曲線下面積AUC 分別為0.640、0.624、0.597，根據約登指數分析，血清IL-2、IL-6、IL-10 水平在良性患者和DTC患者之間的截至點分別為1.18、2.18、1.95pg/ml。以上3 種指標進行聯合診斷，ROC 曲線下面積AUC 為0.702，見封三彩圖1a ～d。

表2 良惡性甲狀腺腫瘤血清細胞因子水平比較 pg/ml

2.3 DTC 患者術前及術后第3 天血清細胞因子水平比較 由于部分患者術后第3 天未進行血清細胞因子測定，最終納入157 例。DTC 患者中血清IL-2水平在術后第3 天明顯降低（P ＜0.05），血清IL-6水平在術后第3 天明顯升高（P ＜0.05），血清IL-10水平在術后第3 天無明顯變化（P ＞0.05），見表3。

表3 DTC 患者術前及術后第3 天血清細胞因子水平 pg/ml

2.4 DTC 患者血清細胞因子水平與臨床病理特征的關系 甲狀腺外浸潤、合并HT 患者IL-2 水平較對應組高（均P ＜0.05）；女性、Tg 陽性、雙側甲狀腺癌陰性、多灶性陰性、I 期患者血清IL-6 水平較對應組高（均P ＜0.05）；腫瘤最大徑≥10 mm、雙側甲狀腺癌、多灶性、淋巴結轉移、甲狀腺外浸潤患者IL-10水平較對應組高（均P ＜0.05）；不同年齡、病理類型，是否脈管癌栓組IL-2、IL-6、IL-10 水平差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表4。

表4 DTC 患者臨床病理特征與血清IL-2、IL-6、IL-10 水平的關系 pg/ml

3 討論

甲狀腺癌與炎癥過程密切相關，良惡性甲狀腺腫瘤通常與細胞因子失調有關[4]。在腫瘤微環境中，炎性細胞因子一方面可以維持腫瘤惡性表型的特征；另一方面，它們可以使炎性細胞和免疫細胞聚集，誘導腫瘤基質重塑并刺激血管生成[5]。

IL-2 可促進活化T 細胞的增殖[6]，在PTC 組織中表達較高，尤其是在PTC 合并HT 的組織中。并且在PTC 合并HT 的組織中，IL-2 與HLA I 類、CD3和CD8 的表達呈正相關[7]。本研究結果與之相類似。

IL-6 在特定條件下可誘導促炎和抗炎作用。在腫瘤微環境中，IL-6 與其受體相互作用，誘導促炎細胞因子的產生；此外，IL-6 可以通過向腫瘤細胞傳遞特異性信號，從而促進腫瘤的增殖、侵襲和抗凋亡[8]。Provatopoulou 等[9]認為與健康對照組相比，良性甲狀腺疾病和PTC患者的血清IL-6 水平顯著升高，并且與腫瘤侵襲性相關。此外，有研究認為PTC 患者術前血清IL-6 水平較高，術后恢復到正常水平[10]。但也有研究顯示，IL-6 和IL-10 在良惡性甲狀腺疾患中差異均無統計學意義[11]。這些結果可能是由于不同的白細胞介素測量方法和較低的樣本量造成的。本研究通過繪制ROC 曲線發現，IL-6 曲線下面積AUC 為0.624，其特異性和敏感性并不突出，有待更大樣本量以及更精準的血清測量方法來支撐研究成果。

IL-10 是一種抗炎和免疫抑制的細胞因子。一方面，它可以抑制促炎因子的合成，增強B細胞產生和分化的上調；另一方面，它通過抑制免疫細胞的抗腫瘤活性來促進免疫逃逸，從而影響腫瘤的進程[12]。有研究認為，甲狀腺疾病患者血清IL-10 水平高于健康人群[9]。高水平的血清IL-10 與DTC 患者的腫瘤侵襲性相關[11]。另有研究認為，在甲狀腺癌組織中IL-10 的水平表達較高，其表達水平與甲狀腺外浸潤和較大腫瘤顯著相關[13]。本研究結果與之相似。

本研究結果顯示，血清IL-2 水平在術后第3 天明顯下降，IL-6 水平在術后第3 天明顯上升，IL-10水平無明顯變化。血清IL-6、IL-10 水平可能與DTC患者腫瘤侵襲性相關。然而，白細胞介素在甲狀腺癌中的臨床應用仍存在一定的局限性。首先，目前只有少數白介素在甲狀腺癌的發生發展中起到一定的作用，而其他白細胞介素的潛在機制尚不清楚。其次，白細胞介素在甲狀腺癌中的臨床研究結果存在差異，這可能是由于不同的方法和不同的樣本量有關。此外，白細胞介素水平受許多疾病的影響，如機體很多炎癥反應可能造成白細胞介素一過性增高。隨著未來的研究，白細胞介素將為臨床醫生和患者提供更多的幫助。